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PHARMACOGENOMIQUE ET PSYCHIATRIE

PHARMACOGENOMIQUE ET PSYCHIATRIE. Mathot F. Beauvallon Juin 2012. GENETIQUE = LIEN ENTRE BIOLOGIE ET COMPORTEMENTS. DEFINITIONS. PHARMACOGENETIQUE (Volgel 1957) : Lien entre gènes (ethnies ou population) et réponses aux médicaments.

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PHARMACOGENOMIQUE ET PSYCHIATRIE

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Presentation Transcript

  1. PHARMACOGENOMIQUEETPSYCHIATRIE Mathot F. Beauvallon Juin 2012

  2. GENETIQUE = LIEN ENTRE BIOLOGIE ET COMPORTEMENTS.

  3. DEFINITIONS • PHARMACOGENETIQUE (Volgel 1957) : Lien entre gènes (ethnies ou population) et réponses aux médicaments. • PHARMACOGENOMIQUE : lien entre génome (personne ou groupe) et réponse aux médicaments. • EPIGENETIQUE : Influence de l’environnement sur nos gènes. • PROTEOMIQUE : Etude des protéines (structures et fonctions). + complexe que génomique : génome = constant et protéome varie de cellules à cellules. • METABOLOMIQUE : Etude systémique des empreintes chimiques que les processus cellulaires laissent derrière eux. Métabolome = collection de tous les métabolites (par ex d’une cellule).

  4. EPIGENETIQUE : Exemple

  5. PHARMACOGENETIQUE • La pharmacogénétique permet d’établir un lien entre le polymorphisme de la structure génique (le génotype) et la variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament (le phénotype) • Objectifs => Améliorer la maîtrise de la variabilité interindividuelle Individualiser le traitement médicamenteux : choix de la molécule mais aussi posologie et rythme d’administration

  6. PHARMACOGENOMIQUE : =Etude des variations interindividuelles à l’intérieur de génomes complets dans le but de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques ou d’identifier des différences entre l’expression des gènes et la réponse aux différents médicaments. Grand intérêt pour la genèse de nouveaux médicaments. (plus de 100 médicaments produits par génie génétique sont déjà utilisés).

  7. EMEA : HARMONISATION AVEC FDA. La pharmacogénomique désigne tous les éléments de modifications de l’expression des gènes qui altèrent la réponse aux médicaments.

  8. CODE GENETIQUE. Code universel inscrit dans le matériel génétique avec toutes les informations nécessaires à la fabrication des protéines. Chaque triplet de nucléotides ou codon est spécifique pour un acide aminé. Le fondement de l‘hérédité repose sur la relation entre la séquence des nucléotides et la séquence des acides aminés. Un codon (triplet) code pour un acide aminé. Un exon code une chaîne polypeptidique indispensable à la synthèse d’une protéine. Un intron est une séquence non codante située entre 2 fragments codants pour un polypeptide (exon) d’un gène.

  9. CODE GENETIQUE / CODON. En génétique, les codons sont des triplets de nucléotides (A-Tou U, C-G) Il existe 4³ = 64 combinaisons possibles de ces 4 lettres en triplets. Il y a 3 codons « stop ». Aux 61 autres codons correspondent les 20 acides aminés. Ainsi, en moyenne, une mutation sur 3 affectant une séquence d’ADN codante n’entraîne aucune modification de la protéine traduite. Le code génétique permet la synthèse des protéines. L’ADN est transcrit en ARN messager (ARNm). Celui-ci est traduit par les ribosomes qui assemblent les Acides aminés sur des ARN-transfert (ARNt). L’ARNt contient un « anti-codon », complémentaire d’un codon et porte l’acide aminé correspondant au codon. Pendant la traduction, le ribosome lit l’ARNm codon par codon, met en relation un codon de l’ARNm avec l’anti-codon d’un ARNt et ajoute l’acide aminé porté par celui-ci à la protéine en cours de synthèse.

  10. CCODE GENETIQUE.

  11. POLYMORPHISME • Le polymorphisme a surtout lieu sur des nucléotides particuliers (SNP) : • Aujourd’hui, près de 3.000.000 SNP ont été identifié et la statistique projette 10.000.000 SNP environ. • -Influence polygénique sur les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. • - On estime que la génétique intervient pour 20 à 95% dans la variabilité des effets des médicaments. • -Ces différences sont dues à des variations dans les séquences des gènes codant soit: des enzymes métabolisants, • des transporteurs • des récepteurs.

  12. SNP : Polymorphisme d’un nucléotide. Un SNP peut mener à une substitution d’un acide aminé dans la séquence d’une protéine altérant celle-ci. Par ex : le remplacement valine par glutamate en position 6 de la chaîne hémoglobine  globule rouge plus rigide  en forme de faux  anémie falciforme. Chaque individu possède une collection unique de SNP qui explique les variations notamment dans la réponse aux médicaments. Chaque cellule contient 46 chromosomes et environ 30.000 gènes (le + petit gène : 1.000 bases et le + grand : 2.000.000) pour 3,4 milliards de paires de bases dans notre génome. La bio-statistique avance un SNP pour 1000 bases. 7 millions de SNP différents entre 2 individus non proches. Nous disposons de 50-150.000 protéines dont 25% ne sont pas identifiées.

  13. Hirokane, 1999, Halopéridol TDM (n:231) : la Css (conc. Plasma. Au steady state) ajustée varie de 11 fois. De Leon 2004, T1/2 Halopéridol de 14,5 hr à 36,7 hr mais après administration chronique, il rapporte des T1/2 de 21 jours. Castberg, 2005, TDM routine Risperdal Consta après 14 jours : 25mgr : 38 nmol/L, 37,5mgr : 67 nm, 50mgr : 99nm et 75mg : 148. C/D (conc plasma/dose/24hr) médiane est de 22,2 nmol/L/mgr/24hr pour le groupe IM (n:30) et de 18,6 pour le groupe oral (n:278). Kramer 2000, Quetiapine, même dose, Css varie de 40 fois.  Hasselstrom 2004, TDM Quetiapine (n:62) C/D varie de 238 fois. Olesen 1999, TDM Olanzapine (n:56) C/D varie de 26 fois. Gex 2003, TDM Olanzapine (n:250) : si : femme, âgée, non fumeuse et + fluvoxamine alors Css Olanzapine 4,6 fois plus élevée que si homme, jeune, fumeur et + carbamazépine.

  14. La demi-vie plasmatique est différente de la demi-vie dynamique. (Kapur 2002). -Olanzapine: demi-vie : plasma : 24,2 hrs : striatum : 75,2 hrs (50% occupation D2) -Rispéridone : plasma : 10,3 hrs : striatum : 66 hrs

  15. Posologie et Psychiatrie. • Dose-effet (plasma) • Concentration-effet (site récepteur). • La dose reste fixe tandis que la conc. varie en fonction de : durée-sujet-métabolite actif-isomère et la sensibilité des cibles varie aussi selon le sujet, la période, la pathologie, la comédication, l’environnement, alcool, tabac. • Combien de fois?

  16. 50% des médicaments exercent leurs effets au niveau d’un récepteur membranaire. • 30% interagissent avec une enzyme. • 5% agissent sur un canal ionique. • Transporteurs ?, Pompes P-gp ? • On estime que 1% des bases du génome humain peut varier et qu’au moins 28% (50% ?) des enzymes humaines sont polymorphes.

  17. RECEPTEURS : Exemples de Polymorphismes et ADRs. Examples of drug targets with identified genetic polymorphisms associated ADRs LQT, Long QT. TdP, torsades de pointes.

  18. Le remplacement de l ’arginine 1644 par une histidine au niveau S4 du domaine IV inactive le canal sodique.

  19. FIG. 2. Selected transport mechanisms along the BBB. A general depiction of the polarized expression of transporters for drugs and essential nutrients on a BBB endothelial cell. The arrows indicate the direction of transport. For a more descriptive representation of the major drug transport systems in the BBB [organic cation and anion transporters, nucleoside transporters (N2, es, and ei), and efflux systems (P-gp and MRP)], please refer to Figs. 4, 5, 6, and 7. Adapted from Betz et al., 1980; van Asperen et al., 1997.

  20. ACIDES AMINES Le cerveau est le seul organe où le transport des acides aminés est limité et même aux concentrations plasmatiques normales, il y a compétition pour le passage des membranes (BBB). Tyr et Tryp sont en compétition avec val, leu, isoleu et phenylala. Schizophrenie : Les 4 A.A. sont augmentés; les conc. plasma. en tyr sont inchangées mais compétition pour le transport vers le cerveau avec moins de tyrosine disponible càd de dopamine. Une diminution de Tyr est aussi signalée dans l’autisme et chez des bipolaires. On remarque une diminution de Tryp chez les non répondeurs aux AP atypiques; cette résistance pourrait être liée à un déficit de synthèse de 5HT dans le SNC.

  21. Le gène MDR-1 (multidrug resistance) • Code pour une protéine appelée « P-glycoprotein » (P-gp) • P-gp exprimée dans divers types cellulaires : produit l ’extrusion de diverses molécules de l ’intérieur de la cellule vers l ’extérieur • P-gp impliquée au départ dans le développement de la résistance de tumeurs à divers médicaments cytostatiques (par  de la concentration intracellulaire de ceux-ci) • P-gp exprimée notamment au niveau de l ’intestin et de la BHE : divers médicaments non-cytostatiques (p.e. digoxine, ciclosporine, vérapamil, terfénadine, inhibiteurs de la protéase du HIV) sont des substrats • gène MDR-1 très polymorphique :1 polymorphisme (C3435T) corrélé avec Cmax de la digoxine • P-gp induite par la rifampicine : nouveau mécanisme d ’interaction médicamenteuse

  22. Figure 3. Functional Consequences of Genetic Polymorphisms in the Human P-Glycoprotein Transporter Gene ABCB1 (or MDR1). The schematic diagram of the human P-glycoprotein was adapted from Kim et al.,18 with each circle representing an amino acid and each color a different exon encoding the corresponding amino acids. Two single-nucleotide polymorphisms in the human ABCB1 gene have been associated with altered drug disposition (Panels A, B, C, and E) or altered drug effects (Panel D). The synonymous single-nucleotide polymorphism (a single-nucleotide polymorphism that does not alter the amino acid encoded) in exon 26 (the 3435C" border=0 src="/math/rarr.gif"T single-nucleotide polymorphism) has been associated with higher oral bioavailability of digoxin in patients homozygous for the T nucleotide (Panel A [Cmax denotes maximal concentration])19 but lower plasma concentrations after oral doses of fexofenadine (Panel B)18 and nelfinavir (Panel C).20 This single-nucleotide polymorphism has also been linked to better CD4 cell recovery in HIV-infected patients who are treated with nelfinavir and other antiretroviral agents (Panel D).20 The single-nucleotide polymorphism at nucleotide 2677 (G" border=0 src="/math/rarr.gif"T) has been associated with lower plasma fexofenadine concentrations in patients homozygous for the T nucleotide at position 2677 (Panel E).18 The panels have been adapted from Kim et al.,18 Hoffmeyer et al.,19 and Fellay et al.20

  23. Génotype TT et passage placentaire. Le génotype maternel régule (foie) le métabolisme des médic. jusqu’au placenta mais les caractéristiques génétiques du placenta sont déterminées par le fœtus. Difficultés de prédiction de l’exposition médic. du fœtus du fait de la juxtaposition de 2 génotypes. Ex. : génotypes P-gp CC, CT ou TT : un double TT (mère et fœtus) amène une exposition accrue pour le fœtus car moins de P-gp. Le génotypage de la mère et du fœtus (amniocentèse) pourrait aider le choix d’un médicament afin de minimiser les ADR potentiels. Ex : Sertraline : P-gp inhibiteur, augmente la conc. et la 1/2vie de rispéridone et 9OH-risp. et la sertraline est un substrat CYP 2D6, 3A4, 2C9, 2C19.  Importance des CYP et des P-gp  importance d’une TDM chez la femme enceinte sous sertraline

  24. P-gp et rispéridone : La rispéridone est un substrat à forte affinité pour les P-gp : Le rapport conc. Risp et 9-OH risp. dans le cerveau et le plasma de souris KO ou normales est de 14 et 11 respectivement. P-gp et Méthadone (R et S) (P-gp substrat) : Tt méthadone : grandes variabilités interindividuelles. Les conc. cérébrales de R et S-Méthadone sont 15 et 23 x plus élevées chez les souris KO. Les P-gp limitent fortement l’entrée de la méthadone dans le cerveau et elles peuvent être source de variation de ses effets dans le cerveau.

  25. CYP 450 ET POLYMORPHISME GENETIQUE DU METABOLISME D’OXYDATION Distribution de fréquence d’allure trimodale 3 phénotypes  métaboliseurs lents (PM) : indice de métabolisation (MR) > 12,6 5-10 % population “ caucasienne ”  intermédiaires (EM) : 0,2 < MR < 12,6  ultrarapides (UM) : MR < 0,2

  26. LE POLYMORPHISME GENETIQUE DU METABOLISME D’OXYDATION Y Conséquences cliniques - Métaboliseurs lents accumulation de la molécule, plus sujets aux effets indésirables pas d’effet thérapeutique des prodrogues exemple : absence d’effet analgésique de la codéine codéine  morphine  CYP 2D6 - Métaboliseurs ultra rapides : absence de réponse thérapeutique

  27. LE POLYMORPHISME GENETIQUE DU METABOLISME D’OXYDATION YSupport génétique méchanismes moléculaires du polymorphisme génétique A - simple nucléotide dans une région codante : substitution d’acides aminés dans une région non codante : séquence de régulation : sous ou sur production de protéines actives intron : ARNm inapproprié, erreurs post traductionnelles, modification d ’activité enzymatiques B - délétion, duplication génique Y exemple de l’allèle *4B du CYP 2D6 5’ 3’ exon 3 exon 4 G = > A enzyme normale : 497 aaenzyme mutée *4B : 181 aa, inactive

  28. Mutations les plus communes du CYP2D6

  29. Figure 4. Pharmacogenetics of Nortriptyline. Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose are shown in subjects with 0, 1, 2, 3, or 13 functional CYP2D6 genes. Modified from Dalén et al.23 with the permission of the publisher.

  30. Slide 58. Regulatory Mechanisms of CYP3A and MDR1 Expression • The pregnane X receptor (PXR), also known as steroid and xenobiotic-sensing receptor (SXR), heterodimerizes with the retinoid X receptor (RXR). This heterodimer binds response elements upstream of the MDR1 and CYP3A genes. In this way, PXR can increase the transcription of CYP3A[37] and MDR1.[38] Moreover, binding motifs for the PXR have been identified on multiple rat CYP enzymes (CYP3A1, -3A2, -1A6, -2A1, -2A2, -2C6) as well as a P450 coenzyme, NADPH reductase.[39]

  31. Héritabilité = part de la contribution des facteurs génétiques dans les différences interindividuelles. Elle ne concerne jamais un individu mais un groupe. Elle désigne la part des gènes dans les différences individuelles. Les différences individuelles (le phénotype) sont un mélange d’influences, en partie héritées et transmissibles, en partie acquises (apprentissage ou environnement). C’est la proportion du génotype dans le phénotype d’une population. L’héritabilité est tjs une proportion.

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