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晚期 GIST 的外科治疗

晚期 GIST 的外科治疗. 中山大学附属第一医院 何裕隆. 病例：复发性小肠 GIST. 2009.2.12. 2009.2.12. 膀胱. 患者男性， 30 岁， 2009.2 月因 “ 小肠 GIST 术后 4 年复发并腹腔转移 ” 来诊 外院 CT 示腹腔、盆腔转移瘤 3 个，最大径 14.5cm. 病例：复发性小肠 GIST. 病史复习 患者 2005 年 1 月 (26 岁 ) ， “ 突发性右下腹疼痛 ” 在外院拟诊 “ 急性阑尾炎 ” 探查，发现回肠肿瘤破溃出血，行肿物切除 术后病理：回肠 GIST ，直径 8cm ，核分裂 5-10/50HPF

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晚期 GIST 的外科治疗

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Presentation Transcript

  1. 晚期GIST的外科治疗 中山大学附属第一医院 何裕隆

  2. 病例：复发性小肠GIST 2009.2.12 2009.2.12 膀胱 患者男性，30岁，2009.2月因“小肠GIST术后4年复发并腹腔转移”来诊 外院CT示腹腔、盆腔转移瘤3个，最大径14.5cm

  3. 病例：复发性小肠GIST • 病史复习 • 患者2005年1月(26岁)，“突发性右下腹疼痛”在外院拟诊“急性阑尾炎”探查，发现回肠肿瘤破溃出血，行肿物切除 • 术后病理：回肠GIST，直径8cm，核分裂5-10/50HPF • CD117+, CD34+

  4. 本例原发时恶性危险度评价 √ Joesuu. Human Pathology. Vol.39,No.10.2008. pp. 1416-1419

  5. 本例复发性GIST治疗决策 决 策 手术？ 靶向治疗？

  6. 伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗 中位生存时间57个月 SD患者与PR患者的生存相似 84%的患者临床获益 Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632

  7. 伊马替尼治疗转移复发GIST • 总体获益~85％ • 使晚期GIST中位生存期从18-24月延长到36-57月 • 400mg/d标准剂量下副反应轻微，患者耐受良好 1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26(4): 620–625 2.Gold JS, et al. Ann Surg Oncol. 2007 Jan;14(1):134-42. 3.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32.

  8. 5月 2月 2009.4.17 2009.9.22 2009.2.12 伊马替尼 400mg/d

  9. 2009.4.17 2009.9.22 IM治疗7月 IM治疗2月

  10. 伊马替尼疗效判断 • 按实体瘤疗效评价标准(RECIST) • 靶病灶长径和增加>20%－－进展(PD) • GIST靶向治疗判效新标准－－Choi • 结合肿瘤长径缩小≥10%和/或肿瘤密度（HU）减小≥15%的标准，其对TTP的预测能力优于RECIST标准，与PET SUVmax值相当 Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.

  11. Choi标准在评价GIST疗效中应用 Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.

  12. Choi标准在评价GIST疗效中应用 • 本例GIST按Choi标准，平均CT值下降超过15％，判效部分缓解(PR) • 本病例及经验显示，服药初期表现为囊性变的病灶，即使服药时间延长，其有效的表现也为囊变增加，肿瘤不会缩小甚至会有所增大

  13. 多学科讨论决定下一步治疗 转移瘤均可切除， 未侵犯重要器官和血管 • 目前治疗有效， • 切除瘤灶降低耐药发生 手术探查 • 患者腹胀显著， • 同意手术

  14. 2009.10.20 2009.10.28

  15. 术后治疗 • 患者术后8天出院，恢复IM400mg/天 • 术后瘤组织作基因突变检测： • KIT和PDGFRA无突变－－野生型 • 术后基线CT检查，未发现残留病灶

  16. 病例结局和回顾 • 2010.5.4复查，未发现肿瘤再次复发 2005.1首诊 2009. 2.12 2009. 9.22 2009. 10.20 2010. 05.04 回肠GIST， 高危，破溃 开始IM400mg/d口服 IM治疗7月，PR， 决定手术 手术 复查，临床CR

  17. 总结分析：不同基因型IM反应率的差异 B2222研究 Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2003: 4342-49

  18. 不同基因型IM反应率的差异 EORTC62005研究 Percent KIT Exon 9(n = 58) KIT Exon 11(n = 248) Wild Type(n = 52) Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006:1093-103.

  19. 基因突变类型与IM疗效的关系 B2222--不同基因型与IM治疗反应不同 • KIT 11突变患者生存获益显著优于KIT 9突变与野生型患者(中位OS尚未达到vs192周vs36周) • 野生型对IM治疗效果最差 OS率(%) 时间(天) Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstract 9528

  20. 基因突变类型与IM疗效的关系 Progression-Free Survival Overall Survival • EORTC62005显示，PFS和OS均显示， • 野生型和9突变对IM疗效接近，不如11突变患者 Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006;42:1093-1103.

  21. 基因突变类型与IM疗效的关系 Overall Survival Progression-Free Survival S0033研究显示，结果与EORTC62005类似 EORTC62005及S0033研究中野生型患者的疗效优于B2222相关研究， 但均显示效果不如11突变 Heinrich MC et al J Clin Oncol 2008; 26:5360-67.

  22. OS Exon11 N=50 野生型 N=10 PFS Exon9 N=13 N=73 P<0.001 我院总结的结果 KIT和PDGFRA基因具体突变类型的PFS曲线图 中位PFS 45月 73例进展期GIST患者伊马替尼治疗疗效显示，野生型和11突变的患者疗效相近，显著优于9突变

  23. 总结分析(一) • 本例患者基因突变检测是野生型 • 伊马替尼治疗有效，术后PFS已7月 • 我院73例进展期GIST患者中，野生型和11突变的患者疗效相近 • 提示我国野生型的患者对伊马替尼治疗疗效可能优于西方国家

  24. 总结分析(二) 外科手术与靶向药物在GIST治疗中的价值 Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009 Ye YJ, et al. EJSO 2009

  25. GIST外科手术+靶向治疗的优势互补 • TKI的出现使得手术在晚期GIST治疗中的地位发生根本变化 • TKI治疗的有效性为临床提供了进行减瘤手术(而非以姑息为目的)的机会 注：GIST一旦出现全身性疾病进展，手术几乎不能提供生存获益；尚无证据显示，TKI+手术优于单用TKI Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009 Ye YJ, et al. EJSO 2009

  26. 靶向药物联合手术治疗晚期GIST • TKI治疗GIST的局限性 • 完全缓解率<5%* • IM原发耐药~14％，~50％2年继发耐药，>90%4年耐药进展* • 二线TKI治疗中位PFS仅21~24周，中位OS不超过90周* 晚期GIST单纯药物治疗难以长期获益 1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008:626-32. 2.Reichardt P, et al. ASCO Meeting Abstracts 2008: 10548  3.Demetri GD, et al. Lancet. 2006:1329-38.

  27. 一项比较舒尼替尼与安慰剂用于伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者的III期研究7一项比较舒尼替尼与安慰剂用于伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者的III期研究7 换用舒尼替尼 ：舒尼替尼III期临床研究 舒尼替尼III期研究期中分析7： 之前伊马替尼剂量≤400mg和>400mg组都从舒尼替尼中获益，HR分别是0.27和0.33 7 . Demetri G, et. al. Effi cacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial Lancet 2006; 368:1329-38

  28. 一项正在进行的舒尼替尼用于扩大人群晚期GIST患者的多中心开放性治疗应用试验——对生存的详细分析9一项正在进行的舒尼替尼用于扩大人群晚期GIST患者的多中心开放性治疗应用试验——对生存的详细分析9 换用舒尼替尼：全球性扩大治疗应用试验 ≤400 mg/d 中位OS为90周(n=351) ＞400 mg/d 中位OS为70周(n=368) 之前用IM剂量 舒尼替尼治疗的OS估计值为75周 N=1117 之前用伊马替尼剂量≤400 mg/d的中位OS为90周，长于S0033中的81.4周 9. P. Reichardt, et al. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib (SU) in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548

  29. 与增加伊马替尼剂量相比，换用舒尼替尼有较高的PR, SD,PFS及OS 伊马替尼(IM)800 mg vs 舒尼替尼(SU)

  30. 靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 手术指征 • 局限晚期通过治疗重获手术机会 • 在耐药发生之前切除复发转移病灶 • 在局限性耐药出现时切除耐药病灶 • Eisenberg BL, et al. J Surg Oncol.:42-7. • Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31. • DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52. • Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.

  31. 靶向药物联合手术治疗晚期GIST 疾病控制 局限性进展 疾病控制 局限性进展 全面性进展 全面性进展 N=69 PFS OS 进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗， 显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素 Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.

  32. 靶向药物联合手术治疗晚期GIST 疾病控制， N=20 疾病控制， N=20 局灶进展， N=13 局灶进展， N=13 多灶进展， N=7 多灶进展， N=7 PFS N=40 OS 只有术前药物治疗反应是术后PFS和OS的影响因素 DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.

  33. 我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 患者资料和靶向药物治疗情况 • 2007.6-2010.2，24例进展期GIST，靶向治疗后接受外科手术 • 术前疾病评估 • (1) 疾病控制：PR+SD • (2)局限性进展：仅少数病灶进展，且均可以切除 • (3)全面性进展：病灶多数或全部出现进展，手术很难或不可能清除所有病灶

  34. 我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 手术方法 • 术前停用靶向药物， • IM停服 1~28天(中位5天) • SU停服 7~14天(中位10天) • 根据切除的彻底程度 • 完全切除， • 主要病灶清除术（残留病灶均<1cm） • 姑息减瘤术（残留病灶≥1cm）

  35. 我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST 疾病控制/ 局限性进展 N=17 疾病控制 N=13 P<0.001 P＝0.006 全面性进展 N=6 局限性进展 N=4 全面性进展 N=6 P=0.238 靶向治疗有效的患者，术后生存显著优于进展的患者

  36. 我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 影响术后生存多因素回归分析 • 多因素回归分析显示，只有术前靶向治疗反应是影响术后PFS的独立因素(P=0.005) • 本院结果与文献报道类似 • 能施行完全切除的进展期GIST患者术后生存优于减瘤手术患者，但未达统计学意义 • 对晚期GIST患者仍应力求彻底清除病灶 Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31. DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52

  37. 影响术后生存的单因素和多因素回归分析

  38. 我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 我们发现复发手术次数越多的患者，肿瘤包膜越不完整，手术越困难，术中出血也较多 • 包膜不完整容易导致肿瘤内出血或剥离面出血，且止血困难 • 本组手术相关并发症为12.5%，与文献报道相接近 • 有报道显示晚期GIST应用舒尼替尼治疗后进行手术治疗，手术并发症高达54％ • 慎重选择手术病例，认真进行术前评估，对减少手术并发症至关重要 • Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31. • DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52 • Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.

  39. 总结：靶向药物联合手术治疗晚期GIST • 靶向药物联合手术治疗晚期GIST总体是安全的 • 应选择TKI治疗有效的患者接受手术治疗 • 局限性进展的患者手术干预需慎重 • 外科手术不能改善全面性进展患者的预后，除非出现出血、梗阻、穿孔等急诊情况，否则不应选择手术干预

  40. 谢 谢 ！

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