Gastrointestinale stromatumoren (GIST)

1. Gastrointestinale stromatumoren (GIST) Prof. dr. Stefan Sleijfer Internist-oncoloog Erasmus MC Daniel den Hoed Oncologisch Centrum

2. Inhoud • GIST: • Wat is GIST • Gemetastaseerde ziekte: • Behandeling met imatinib • Huidige behandeling van progressieve ziekte • Toekomst behandeling gemetastaseerde ziekte • Niet-gemetastaseerde ziekte: • Aanvullende behandelingen

3. Gastro-intestinale stromatumoren Subtype weke delen sarcomen (> 40 verschillende subtypes) Hoogste incidentie: 50-70 jaar Incidentie: 12 /106 / year

4. Betrokken organen Ontstaan overal in het maagdarmkanaal: Maag: 60-70% Dunne darm: 20-30% Dikke darm: <5% Anders: < 5% Uitzaaiingen: vooral in de buikholte en lever

5. Pre-imatinib behandelingsopties • Chirurgie primaire behandeling voor niet-uitgezaaide GISTs: • 5-jaars overleving 50% to 65% • Bij gemetastaseerde ziekte: • Chemotherapie niet effectief • 5-jaars overleving < 20%:

6. GISTs Mid 90’s: 85% positief voor c-kit (CD117) ~85% GISTs heeft mutatie in c-kit gen: Continue activatie van c-kit Maligne gedrag: Ongeremde groei Uitzaaiingen C-kit staining GIST

7. C-kit en Imatinib (Glivec) • Gezien GIST wordt veroorzaakt door activatie van c-KIT: • Groeiremming GIST door remming van c-kit? • Imatinib: remmer van: • ABL (BCR-Abl) • PDGF-R • c-KIT

9. GIST Phase III (Verweij et al. Lancet 2004) • Uitgezaaide GIST • 946 patienten (13 landen, 56 ziekenhuizen) • Vergelijking tussen 1 x 400 mg, of 2 x 400 mg imatinib

10. Resultaten Voor imatinib Na imatinib • Responsen > 50% • Langdurige stabilisatie van ziekte: > 30%

11. Totale overleving

12. Bijwerkingen • Meest voorkomende bijwerkingen imatinib (ernstig): • Bloedarmoede 90% (10%) • Vochtvorming 43% (4%) • Huiduitslag 29% (3%) • Misselijkheid 52% (2%) • Overgeven 28% (3%) • diarree 49% (2%) • Spierkrampen 50% (1%) • Vermoeidheid 48% (1%)

13. Conclusies • Imatinib, 400 mg dagelijks, vergeleken met 800 mg: • Geen grote verschillen in anti-kanker effecten • Minder bijwerkingen • Imatinib 400 mg: • Standaard behandeling voor uitgezaaide GIST • (uitzondering patienten met exon 9 mutatie en veel tumormassa: 800 mg)

14. Introductie imatinib bij gemetastaseerd GIST • Heel groot succes: • 10% patienten > 10 jaar profijt van imatinib (“chronische ziekte”) • Echter mediane tijd tot verdere tumoruitbreiding (progressie) onder imatinib: 2-2.5 jaar • Imatinib werkt niet meer • Tumoren breiden zich verder uit • Andere behandeling nodig

15. Behandeling progressieve ziekte • Belangrijk inzicht te krijgen waarom GIST ongevoelig wordt voor imatinib • Belangrijkste mechanismen waardoor GIST ongevoelig wordt voor imatinib: • Nieuwe mutaties in c-KIT (worden niet goed geremd door imatinib) • Nieuwe mutaties waardoor GIST niet meer afhankelijk is van c-KIT

16. Behandeling progressieve ziekte • Dosis imatinib verhogen van 400 mg naar 800 mg: • Vooral nuttig bij patienten met c-kit exon 9 mutatie die 400 mg kregen • Sunitinib: • Imatinib-achtig molecuul • Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn

17. Fase III sunitinib in imatinib-resistente GIST • Meerwaarde van een nieuw medicijn alleen te bepalen door goed opgezet onderzoek: • Groep patienten met globaal dezelfde kenmerken • Gerandomiseerd tussen de nieuwe en oude behandeling (of als die er niet is; placebo) • Bij voorkeur dubbelblind • Als alle patienten geincludeerd zijn: vergelijk resultaten • Studie met sunitinib: • GIST met falen op imatinib (progressie onder imatinib of niet kunnen verdragen) • Randomisatie, dubbel-blind sunitinib versus placebo (2:1) • Sunitinib 1 dd 50 mg, weeks 1-4, q 6 weeks

18. Tijd tot tumoruitbreiding Weinig duidelijke verkleining tumorgrootte door sunitinib: 7% Demetri, Lancet 2006

19. Totale overleving Demetri, Lancet 2006

20. Sunitinib-geinduceerde bijwerkingen • Wordt over het algemeen slechter verdragen dan imatinib • Bijwerkingen sunitinib: • Hoge bloeddruk: 24% • Vermoeidheid: 51% • Diarree: 53% • Hand-voet syndroom: 20% • Huiduitslag: 19% • Pijnlijke mond: 25% • Veel andere klachten (verkleuren huid, ontkleuren haar, schildklierafw.) Demetri, Lancet 2006

21. Sunitinib in imatinib-resistente GIST • Meer dan 4-voudig langzamere tumoruitbreiding dan placebo • Totaal overlevingsvoordeel t.o.v. placebo • Bijwerkingen soms ernstig: • Sterke verschillen tussen individuen!

22. Behoefte aan nieuwe medicijnen • Voor patienten die faalden op imatinib en sunitinib • Regorafenib: • Imatinib- en sunitinib achtig molecuul • Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn • ASCO 2012: • GIST met falen op imatinib en sunitinib • Randomisatie, dubbel-blind regorafenib versus placebo (2:1) • Regorafenib 1 dd 160 mg, week 1-3, q 4 weken

23. Uitkomsten • Weinig duidelijke afname tumorgrootte: 5% • 5x langere tijd tot verdere tumoruitbreiding t.o.v. placebo

24. Uitkomsten • Geen verschil in overleving (NB 85% van patienten in placebo-arm kregen na progressie alsnog regorafenib)

25. Bijwerkingen • Bijwerkingen in regorafenib groep (ernstig): • Hand-voet syndroom: 56% (20%) • Hoge bloeddruk: 49%(22%) • Diarree: 41% (5%) • Vermoeidheid: 39% (2%) • Pijnlijke mond: 38% (2%) • Huiduitslag 18% (3%) • Misselijkheid: 16% (1%) • Spierpijn 14% (1%)

26. Conclusies • Regorafenib actief bij GIST na falen van imatinib en sunitinib: • Langere tijd tot tumoruitbreiding t.o.v. placebo • Geen bewezen overlevingsvoordeel t.o.v placebo (NB meeste placebo-patienten kregen alsnog regorafenib na progressie) • Bijwerkingen soms ernstig: • Sterke verschillen tussen individuen! • Wordt op dit moment beoordeeld door registratie-autoriteiten

27. Conclusies • Geen andere middelen dan imatinib, sunitinib en (waarschijnlijk regorafenib) met bewezen activiteit in gemetastaseerd GIST: • Niet bewezen of er anti-kanker effecten zijn en indien ja, of die opwegen tegen de bijwerkingen • Behoefte aan nieuwe medicijnen/combinaties

28. Experimentele studies • Fase I: • Bijwerkingen-profiel • Bepalen dosis voor verdere studies • Fase II: • Screenen anti-tumor activiteit in diverse tumortypes • Fase III: • Vergelijkend onderzoek met andere behandeling in 1 tumorsoort

29. Experimentele studies • Zonder participatie aan onderzoek, geen vooruitgang • Fase I en II behandelingen van vandaag zijn mogelijk nieuwe standaardbehandelingen van de toekomst: • NB: veel behandelingen “halen” het niet • Voorbeelden van lopend onderzoek in Nederland bij uitgezaaide ziekte: • Fase III: masitinib vergeleken met imatinib (1ste lijn) • Fase III: masitinib vergeleken met sunitinib (2e lijn) • Fase I

30. Niet-gemetastaseerd GIST

31. Niet-gemetastaseerde ziekte • Op beeldvormend onderzoek (CT) geen aanwijzingen voor uitzaaiingen: • Bij geen aanwijzingen voor uitzaaiingen: • Verwijdering door operatie primaire tumor

32. Niet-gemetastaseerde ziekte • Substantieel gedeelte patienten na resectie alsnog terugkeer van de ziekte Joensuu, Lancet Oncol 2012

33. Risicofactoren terugkeer van ziekte • Risico op terukeer ziekte na operatie niet-gemetastaseerde GIST afhankelijk van: • Plaats van de tumor (maag) • Grootte • Delingssnelheid • Ruptuur • (misschien mutatiestatus)

34. Is imatinib post-operatief in staat om recidief te voorkomen? • Fase III onderzoek, gerandomiseerd: • Niet-gemetastaseerd GIST • Na operatie • Kans van ongeveer 50% om ziekte terug te krijgen • Imatinib 1 dd 400 mg gedurende 1 jaar vs 3 jaar

35. Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar • Minder recidieven bij 3 jaar adjuvant imatinib Joensuu, JAMA 2012

36. Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar • Minder mensen overleden na 3 jaar imatinib Joensuu, JAMA 2012

37. Adjuvant imatinib • Advies: bij patienten met meer dan 50% risico op recidief na operatie: 3 jaar imatinib adjuvant • Echter: • Verschil in overleving niet heel erg groot (na 6 jaar ±3% verschil 1 vs 3 jaar behandeling) • 50% van de patienten door operatie alleen al genezen maar krijgt wel 3 jaar imatinib (en dus de bijwerkingen)

38. Adjuvant imatinib • Openstaande vragen: • Optimale behandelingsduur: • EORTC 62024 studie: na resectie, intermediate / hoog risico GIST: • 2 jaar imatinib of niets • Studie gesloten, hopelijk 2013 eerste resultaten • Optimale dosering (bv exon 9 mutaties andere behandeling dan patienten met geen exon 9 mutatie?) • Behoefte aan: • Betere mogelijkheden om te voorspellen of een patient een recidief krijgt: • Zo minder overbehandeling • Betere mogelijkheden om te voorspellen of patient met micrometastases imatinib-gevoelige cellen heeft

39. Imatinib voor de operatie in plaats van na operatie • Niet standaard bij niet-gemetastaseerde tumor • Doel: verkleinen tumor om operatie en hopelijk daardoor minder grote operatie nodig • Therapie: vaak minstens 6 maanden

40. Conclusies • Gemetastaseerde GIST: • Prototype tumor gevoelig voor “targeted treatment” (doelgerichte therapie) • > 10% van patienten, > 10 jaar op 1e lijns behandeling • Bewezen therapieen: imatinib en sunitinib • Regorafenib actief na falen op imatinib en sunitinib (beoordeling registratieautoriteiten) • Niet-gemetastaseerd GIST: • Na operatie en > 50% risico op terugkeer ziekte: 3 jaar adjuvant imatinib • In geindividualiseerde patienten: imatinib pre-operatief

41. Conclusies • Behandeling dient te gebeuren door ervaren behandelteam, dus centraliseren • Ondanks alles successen, nog veel behoefte aan verdere vooruitgang: • Kan alleen bereikt worden door participatie aan studies

42. GIST treatment is team work

43. Modellen om risico op terugkeer in te schatten Joensuu, Lancet Oncol 2012

44. Efficacy of imatinib in imatinib-pretreated GIST • Metastatic disease: BFR14 study: • Pts with SD/PR/CR after 1, 3, or 5 yrs imatinib: randomisation between continuation of imatinib vs stop and restart at PD PFS in 3 yrs group Le Cesne A, Lancet Oncol 2010