Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék

1. Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár

2. Hisztamin -biogén amin ("szöveti hormon"): emberi/állati szervezetben, növényekben (anyarozs kivonatban- 1910) szintézise (Windaus-1907) tautomerizáció

3. - képződése: -a szervezetben hisztidinből enzimatikus dekarboxilezéssel

4. -inaktív formában a hízósejtekben (mastocyták) és fehérvérsejtekben -biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert szerepe: • az allergiás folyamatokban • a gyomorsav-szekréció szabályozásában • az immunrendszer összehangolt működésében • a sejtdifferenciálódási folyamatokban • neurotranszmitter

5. -sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos (EPh7) Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas Alkalmazása: • csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel (immunostimuláns) • diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma) Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron keresztül serkenti a daganatsejtek (melanoma) osztódását.

6. Metabolizáció: • N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására • második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására Hisztamin receptorok:

7. Allergia - Allergének Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immun-rendszer) kóros túlműködése: téves riasztás - már a XVI. század óta ismert Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők: • "házipor" atka (apró élősdi) • penészgomba • állati szőr • kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek (szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok) • élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi, paradicsom) • virágpor (pollen) - leggyakoribb  pollinosis ("szénanátha"), szezoniális (de!)-pollen-térkép, pollen-előrejelzésMagyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű -Ambrosia sp.) • diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok) deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSIN-allergoid

8. Allergiás reakció tünetei: • értágulat (kapillárisok) - hipotenzió • ödéma képződés (kapilláris permeabilitás) • bronchus-szűkület • mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása • gyomorsav termelődés fokozódása

9. Allergiás reakciók

10. A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása - IV A kötet (2010): • Allergén termékek cikkely • A Magyar Gyógyszerkönyv 140 éve. A nemzeti gyógyszerkönyvtől az Európai Gyógyszerkönyv nyelvi adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület - Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9) - előadás.

11. Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely • E termékek: -in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira, illetve: -allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak (immunterápia) -természetes eredetű allegéneket tartalmazó kivonással előállított gyógyszer- készítmények • Előállításuk forrásai: -leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek, élelmiszerek • Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek: -módosítatlan kivonatok, vagy: -kémiailag módosított -és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3, kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)

12. H1-ANTIHISZTAMINOK H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés) Előzmények: • anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier) • allergia (1906-Clemens von Pirquet) • immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman) Első eredmények: 1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék (1957-Nobel díj)

13. 1957 Daniel BOVET(1907-1972)

14. Az Európai Gyógyszerkönyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok

16. Hatás-mellékhatás szerint: -első generációs antihisztaminok: • hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás -második generációs antihisztaminok: • nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak, tartós hatásúak (napi egyszeri adag), pl. loratadin, cetirizin (±, RS) -harmadik generációs antihisztaminok: • a második generációs vegyületek - aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld. retrometabolit-teória- BODOR M. - Kolozsvár/USA) pl. loratadindesloratadin (hidrolízis) terfenadin fexofenadin (oxidáció)-enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/

17. H1 antihisztaminok szerkezeti vázlata

18. Aminoalkil-éterek Difenhidramin Klemasztin

19. Alkil (propil)-aminok Dimetindén Feniramin Klórfeniramin

20. Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin

21. Benzhidril-piperazin származékok Ciklizin Klórciklizin

22. Meklozin Cetirizin

23. Triciklusos vegyületek Fenotiazin származékok Prometazin 6-7-6 tagú gyűrűk Ciproheptadin

24. Loratadin Azatadin 6-7-5 tagú gyűrűk Ketotifen

25. Benzhidril-piperidin származékok Terfenadin Fexofenadin

26. Benzimidazol származékok Asztemizol Emedasztin

27. Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin

28. Kromoglikát (nátrium) Khellin

29. Szerkezet-hatás összefüggései Alapvetően szükségesek: • bázikus csoport - (alifás) tercier amin • geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport (ld.receptorkötődés) • összekötőlánc 2(4) C atom:alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között - az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedato-hipnótikus mellékhatás (KIR) - a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók nem jutnak át a vér-agy gáton: • a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol) • ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)

30. A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz

31. Sav-bázis jelleg • bázikus vegyületek - tercier aminok:szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen • a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin) szöveti pH-n anionos formában vannak jelen - ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás gátolt (ld. KIR hatás hiánya)

32. Vizsgálati módszerek (EPh7) Azonosítás módszerei: • abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és látható) • a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia Tisztaság vizsgálata • konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata: • folyadékkromatográfiás módszer • egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklór-feniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gáz-kromatográfiás módszer • kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát) • enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát S/+/): • folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer max. 2%)

33. Tartalmi meghatározás • sósavas sóknál többnyire NaOH-dos kiszorításos titrálás (potenciometrikus végpontjelzés) • nem vizes közegben, perklórsavas titrálás (potencio-metrikus végpontjezés) - szerves savakkal alkotott sóknál • folyadékkromatográfia (fexofenadin-hidro-klorid)

34. Ulcus pepticum

35. A H2 receptor aktiválódásának modellje

36. Sir James Black

37. HISZTAMIN H2-receptor blokkolók • Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése • Kifejlesztésük az 1970-es években • H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj) gyógyszer-receptor kölcsönhatás • Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése: • 5-metil-hisztaminszelektív agonista • guanil-hisztamingyenge antagonista • oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid láncvégantagonista (100x) • oldallánc C2S, hatás fokozódik, de toxikus • tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972)- cimetidin

38. CIMETIDIN (bevezetés - 1976) RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest: -imidazolFURÁN -a gyűrűn dimetilaminometil (bázikus) oldallánc is -ciano-guanidin oldallánc részben izoszter csere: ciano-iminnitrometi(lé)n FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest -imidazol2-guanidino-TIAZOL -ciano-guanidin láncvégszulfamoil amidin

39. NIZATIDIN - Ranitidinhez képest: -furánTIAZOL ROXATIDIN (acetát): -azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív és reverzibilis gátlása Relatív hatékonyságuk: ranitidin cimetidin (4-10x) roxatidin (5-10x) famotidin (20-50x) nizatidin

43. Illusztrációk: Ernst Mutscleret al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001. J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical chemistry, Philadelphia, 2004. Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010. *** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010. M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995. Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobel-díjasai, Budapest, 2001.

44. Köszönöm figyelmüket!