Síndrome Nefrótica Luciana Carneiro (ESCS/SES/DF) Orientadora: Dra Elisa de Carvalho

1. Síndrome NefróticaLuciana Carneiro (ESCS/SES/DF)Orientadora: Dra Elisa de Carvalho • Caracterizada por alterações da permeabilidade seletiva da MBG, proteinúria seletiva > 50mg/kg/dia, hipoproteinemia < 5g/dl, hipoalbuminemia < 2,5g%, edema , hipercolesterolemia, lipidúria, idiopática ou secundária e de caráter recorrente. • Etiologia secundária a causas infecciosas, metabólicas, toxicoalérgicas, sistêmicas e circulatória. • Na criança é predominantemente idiopática com LHM. • É rara em crianças: 2/100.000, M/F > 1, antes de 3 meses é congênita. • Está relacionada a processos imunológicos ( infec. sarampo, resposta a corticoterapia e ao tratamento antineoplásico, pacientes com atopia 30%-60%).

2. Síndrome Nefrótica • Fisiopatologia: permeabilidade seletiva MBG proteinúria seletiva hipoproteinemia : pressão oncótica volemia SRAA e ADH Na edema • Proteínas plasmáticas: albumina prod. hepática inespecífica (prot. alto peso molecular): fibrinogênio, alfa- 2- globulina e beta-globulina. • Lipídeos: produção e catabolismo (LLP).

3. Síndrome Nefrótica • QC: • Edema: insidioso, intenso, mole, frio, gravitacional, formação de ascite, inicialmente palpebral. • S. urinário: oligúria, urina espumosa, hematúria • HAS • Anorexia, cabelos finos, quebradiços, descorados, redução da massa muscular. • Antecedente : IVAS • Exames complementares:VHS, hipercolesterolemia, albumina, proteinúria persistente, hipocalcemia, hiponatremia, hipocalemia.

4. Síndrome Nefrótica • TTO: • Suporte emocional • Medidas gerais: evitar lesões, IVAS, peso, vol. urinário, profilaxia e vacinação. • Dieta hipossódica • Diuréticos • Prednisona

5. Manejo baseado em evidência na Síndrome Nefrótica corticossensível Evidence-based management of steroid-sensitive nephrotic syndrome Elisabeth M. Hodson; Jonathan C. Craig;Narelle S. Willis Pediatric Nephrol (2005) 20:1523-1530 Luciana Carneiro Orientadora: Dra Elisa de Carvalho Escola Superior de Ciências da Saúde-ESCS/SES/DF Hospital Regional da Asa Sul-HRAS/SES/DF

6. Síndrome Nefrótica corticossensívelRESUMO • Estudo a partir de revisão sistemática e de ensaios randomizados e controlados. • Avalia a administração de prednisona quanto a dose e duração do tratamento, efeitos adversos, na remissão e prevenção de recorrências. • Enfoca o uso de prednisona, ciclofosfamida, ciclosporina, clorambucil e de levamisole na prevenção de recaídas durante infecções.

7. Síndrome Nefrótica corticossensívelINTRODUÇÃO • Síndrome Nefrótica é incomum em crianças abaixo de 16 anos, com incidência de 1-2/100000. • The Internacional Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC) determinou as características clínicas, laboratoriais e histopatológicas da Síndrome Nefrótica (SN) em crianças Em um estudo com 521 crianças, 87% delas teve o diagnóstico de Síndrome nefrótica idiopática e em 76% a biópsia renal mostrou lesões histológicas mínimas ( SN com LHM). • Existe uma forte relação entre SN com LHM e a resposta a esteróides, com 93% das crianças que foram submetidas a corticoterapia por 8 meses tendo remissão da proteinúria. • Outras patologias renais também podem ser tratadas com corticóides produzindo bons resultados. A resposta ao tratamento corticoterápico está relacionada a um bom prognóstico na recuperação da função renal.

8. Síndrome Nefrótica corticossensívelINTRODUÇÃO • O prognóstico a longo prazo das crianças com Síndrome Nefrótica corticossensível (SNCS) é a manutenção da função renal. • Aproximadamente 80% das crianças vão desenvolver recorrência uma ou duas vezes, e dessas, 50% terão recaídas freqüentes ou dependência de esteróides. • A freqüência de recaídas diminui com o tempo com 50%- 70% das crianças em remissão dentro de 5 anos e aproximadamente 80% dentro de 10 anos. • Quanto mais cedo a recaída após o tratamento do episódio inicial maior o risco de recaídas subseqüentes. • Pacientes com recaídas durante a infância terão mais chance de desenvolver doença persistente quando adultos.

9. Síndrome Nefrótica corticossensívelINTRODUÇÃO • O manejo do paciente com SNCS tem o objetivo de manter a remissão sem os efeitos adversos e a primeira escolha é a corticoterapia . • Agentes alquilantes (ciclofosfamida e clorambucil), ciclosporina e levamisole são comumente utilizados para alcançar períodos de remissão prolongados e em crianças com dependência de esteróides e com recorrências freqüentes. • O objetivo do trabalho é avaliar os benefícios e efeitos adversos das várias opções de tratamento tanto no episódio inicial como nas recaídas da SNCS.

10. Síndrome Nefrótica corticossensívelMATERIAIS E MÉTODOS • A partir de estudos controlados: randomised controlled trials (RCTs) e de reviews of RCTs. • Estratégias especializadas de busca em maiores bases de dados ( MEDLINE, EMBASE e Cochrane Register of Controlled Trials) são usados para identificar RCTs em várias línguas e incluí-los em revisões sistemáticas. • Os resultados dos ensaios foram combinados em meta-análises com as diferenças de dados de ensaios individuais combinadas e expressas em risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% sendo estimado por convenção o limite superior de intervalo de confiança (CI) abaixo de um, indicando que a terapia foi mais efetiva que o controle ou reduziu a ocorrência de riscos adversos.

11. Síndrome Nefrótica corticossensívelTRATAMENTO NO 1º EPISÓDIO • O tratamento “standard” segundo o ISKDC é a corticoterapia de 60 mg/ m2/ dia (máx 80 mg/dia) dividida em doses por 4 sem. seguida de 40 mg/m2/dia divida em doses por 3 dias consecutivos parando 4 dias por 4 sem. • RCTs demonstraram que dias alternados de tratamento trouxeram maiores benefícios na manutenção da remissão que 3 dias consecutivos parando 4 e que não há diferença significante no risco de recaídas entre uma dose diária e doses fracionadas de prednisona. • Por razões de maior facilidade de administração, a opção de dose diaria única é preferível durante a terapia. • A terapia com prednisona por 3–7 meses (administração diária por 4-8 sem de 60mg/m2/dia e depois por dias alternados) comparada com 2 meses de terapia reduziu o risco de recaída em 30% nos primeiros 12-24 meses, sem diferença significante nos ricos de efeitos adversos ( 6 trabalhos,422 pacientes, RR 0.70, 95% CI 0.58-0.84).

12. Síndrome Nefrótica corticossensívelTRATAMENTO NO 1º EPISÓDIO • Outros trabalhos demonstraram que a terapia com corticóide por 6 meses reduziu o risco de recaída comparado com 3 meses (4 trabalhos; 382 crianças; RR0,57 ;95% CI 0.45-0,71) • Não há benefícios comprovados em ensaios quanto a terapia de 12 meses comparada com 5 meses. • Terapia de duração menor que 2 meses tem menos efeitos que a standard (um trabalho; 60 pacientes; RR 1,46, 95% CI 1,01-2,12). • Esses dados demonstram que a terapia corticóide prolongada após o primeiro episódio (5-7 meses) pode trazer redução do risco de recaídas.

13. Síndrome Nefrótica corticossensívelDOSE X DURAÇÃO • É difícil separar a dose total e duração terapêutica uma vez que ao se aumentar a duração do tratamento também aumenta-se a dose total. • Há trabalhos sugerindo que a duração tem maior importância que a dose total, porém também há 2 RCTs comparando a mesma duração (3-6 meses) com doses totais diferentes demonstrando que o risco de recaídas diminui com o aumento das doses, sugerindo que tanto o aumento da dose como a duração prolongada reduzem a taxa de recorrência.

14. Síndrome Nefrótica corticossensívelCUIDADO INDIVIDUAL • Existe uma relação linear inversa entre risco de recaída e duração/dose total de terapia sugerindo que há benefício no aumento do tratamento acima de 7 meses. • Nas crianças com recaída o RR para recaída pode baixar em 11% por mês para cada mês de aumento na duração da terapia acima de 2 meses. • Nas crianças incluídas no RCTs com recorrência em 12-24 meses e tratadas por 2 meses a taxa de recaída pode diminuir 7,7% por mês para cada mês aumentado na terapia.

17. Síndrome Nefrótica corticossensívelTRATAMENTO ALTERNATIVO • The Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN) tem demonstrado diminuição da taxa de recaída com ciclosporina (150mg/m2/dia por 8 sem) e prednisona comparada com prednisona apenas por 6 meses (104 crianças; RR 0,33; 95% CI 0,13-0,83). • A dose acumulada de prednisona depois de 2 anos tem sido ligeira mas não significativamente menor no grupo de ciclosporina e não tem elevação significativa na pressão arterial (PA) ou na queda da taxa de filtração glomerular (TFG).

18. Síndrome Nefrótica corticossensívelRECORRÊNCIA FREQÜENTE E ESTERÓIDE DEPENDENTE • O ISKDC propõe para recaídas freqüentes o uso de prednisona diária (60mg/m2/dia) até a criança ter remissão por 3 dias, seguida de 4 sem de prednisona por 3 dias consecutivos parando 4 dias. • Mais recentemente dias alternados têm sido preferidos.

19. Síndrome Nefrótica corticossensívelRECORRÊNCIA FREQÜENTE E ESTERÓIDE DEPENDENTE • Crianças com infecção têm maiores riscos recaída. • Crianças com SNCS esteróide dependente têm menos recaídas durante 2 anos de seguimento se elas recebem diariamente terapia corticóide comparadas àquelas que receberam terapia em dias alternados durante infecções do trato respiratório superior. • O risco de recaída em 1 ano, em 2 anos e o número de crianças com recaídas freqüentes ou com SNCS esteróide-dependente tem reduzido significativamente se as crianças são tratadas por 7 meses comparadas com o proposto pelo ISKDC para pacientes em recaída.

20. Síndrome Nefrótica corticossensívelOUTROS AGENTES • Deflazacort Houve redução significativa do número de crianças com SNCS esteróide-dependente com recaída durante terapia (40 crianças; RR 0,44; 95% CI 0,25-0,78), sem diferença significativa nos diferentes efeitos adversos. • Metilpredinisona IV A taxa de recaída em 1 ano não foi significativamente diferente (RR 1,06; 95% CI 0,75-1,52) quando metilpredinisona IV (três doses de 20 mg/kg) seguida de predinisona oral por 5 meses comparada com prednisona oral por 6 meses.

21. Síndrome Nefrótica corticossensívelOUTROS AGENTES • Agentes alquilantes A eficácia, em um estudo comparativo, entre clorambucil e ciclofosfamida foi semelhantemente efetiva. A eficácia da ciclofosfamida administrada por 12 sem não teve diferença significativa de 8 sem. Em trabalho recente foi demonstrado que ciclofosfamida IV (500mg/ m2 mensalmente por 6 meses) tem sido mais efetiva que ciclofosfamida oral (2 mg/kg/dia por 12 sem) na redução da taxa de recorrência em 6 meses (RR 0,56; 95% CI 0,33- 0,92) mas não em 2 anos.

22. Síndrome Nefrótica corticossensívelOUTROS AGENTES • Efeitos adversos não diferiram entre os dois grupos, à exceção de no tratamento IV ter havido menos infecções. • Efeitos adversos com agentes alquilantes podem ser freqüentes e de relativa severidade. Numa revisão sistemática foi observado que clorambucil na dose recomendada foi potencialmente mais tóxico que ciclofosfamida baseado no aumento do risco de infecções, malignidade e convulsões. Entretanto estas conclusões não foram baseadas em RCTs e sim em diferentes populações estudadas . • Toxicidade gonadal foi mais provável no sexo masculino.

23. Síndrome Nefrótica corticossensívelOUTROS AGENTES • Ciclosporina: Estudos têm demonstrado que não há diferença significativa no tratamento com ciclosporina/ clorambucil e ciclosporina/ ciclofosfamida. • A maioria das crianças desenvolveu recaída na suspensão do tratamento. • Entre os efeitos adversos observou-se hipertensão (4%); redução da função renal (9%); hipertrofia de gengiva(28%) e hirsutismo(34%). • Há ensaio retrospectivo demonstrando a redução do comprometimento renal com ciclosporina associada a cetoconazol aumentando a probabildade da retirada de esteróides e menor custo de terapia.

24. Síndrome Nefrótica corticossensívelOUTROS AGENTES • Levamisole Em três estudos houve redução significativa da taxa de recaída em comparação com prednisona isolada (137 pacientes; RR 0,60; 95% CI 0,45-0,79). Não há estudos controlados com outras drogas como: azatioprina, mizobirina, imunoglobulina IV, gluconato de Ca entre outras.

25. Síndrome Nefrótica corticossensívelCONCLUSÃO • Informações de meta-análise de RCTs na eficácia de intervenções na SNCS comparando os riscos e alguns sérios efeitos adversos demonstrou a ocorrência de : hipertensão, comprometimento oftalmológico, infecções, convulsões , cistite e redução da função renal . • Nas crianças com primeiro evento de SCSS sabe-se que a terapia corticóide prolongada quando comparada a terapia de menor duração tem mais chance de proporcionar benefícios: redução do risco e do tempo de recaída precoce. • Nas crianças com recorrências freqüentes e com SNCS esteróide-dependente sabe-se que o maior benefício é com uso de ciclofosfamida oral (2mg/kg/dia) por 8 sem; clorambucil oral ( 0,2mg/kg/dia) por 8 sem; ciclosporina (6mg/kg/dia).

26. Síndrome Nefrótica corticossensívelCONCLUSÃO • Não houve diferença entre a eficácia de ciclosporina e clorambucil, sendo vistos mais efeitos adversos com clorambucil. Ciclosporina é um efetivo agente alquilante durante a terapia apresentando diferentes efeitos adversos. • Esses dados sugerem que tanto a ciclofosfamida quanto a ciclosporina são boas opções terapêuticas não esteróides em SNCS com recaída freqüente. • Quanto a dose, duração, riscos e benefícios da corticoterapia são necessários outros ensaios para determinar a melhor conduta. • Em relação ao uso de levamisole e de associações entre as opções terapêuticas é preciso que se façam mais estudos que orientem o melhor manejo.