HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA - HMIB

1. HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA - HMIB Anemia Hemolítica após transfusão de imunoglobulina Fábio Antônio de Andrade Isadora de Carvalho Trevizoli Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF Residência Médica em Pediatria

2. Relato de caso - DIP Identificação: ACA Idade: 1 ano e um mês, residente e procedente de Santana - BA . DN: 01/06/2012 P=11,2Kg. Queixa Principal: Sangramento e manchas no corpo há 2 dias . HDA: Criança previamente hígida, iniciou quadro de sangramento oral há 2 dias e aparecimento de equimoses e petéquias em face, membros e tórax. Nega febre e uso de medicamento no período. Mãe refere quadro viral há menos de um mes e nega familiares próximos com quadro semelhante. Eliminações: relata fezes mais amolecidas e mais escuras ontem, porém sem aparecia de borra de café. Boa aceitação da dieta. Antecedentes Pessoais Mãe G1-P1-A0, sem alterações no parto e pos parto, segundo a mãe. Nascido a termo, mãe não sabe precisar semanas P=4000g Apgar:9 /10. Vacinação em dia . Antecedentes patológicos Doença prévia:nega Internações: nega Nega trauma, alergias, cirurgias e uso de medicações. .

3. Hábitos de vida Reside em casa de alvenaria, com 4 cômodos e 3 pessoas. Saneamento básico incompleto. Alimentação: seio materno + comida da casa Sono bom para a idade. Antecedente Familiar Pai e irmaos saudaveis. Na família não há historia de sangramentos. Ao exame BEG, corado, nutrido, hidratado, anictérico, ativo, reativo, irritado ,acianótico, afebril. FC=120 bpm, FR=40 ipm AR: MV positivo bilateralmente sem alterações, sem sinais de desconforto. ACV: RR em 2T, BNF sem sopro ABD: Plano, flácido, indolor, sem visceromegalias, ausência de dor a descompressão. Pele: equimoses e petequias predominante em membos e face. Sufusão hemorrarica em olho esquerdo. Ext: bem perfundidas (tempo de enchimento capilar menor que 2 segundos) e sem edema. Orofaringe: presenca de sangue coagulado Neurológico: Ausência de sinais meníngeos. Exames complementares: (25/06) HEMOGRAMA COMPLETO: SV: 4,06/9,6/28,3SB: 11700(N29/ B1/ S28/ E1/ B0/ M4 /L60)Plaquetas: 5000 Em Uso de -Paracetamol - sos Conduta: solicito hemograma, PCR, eletrolitos, TAP, TTPA.

4. Exames complementares: (25/06) HEMOGRAMA COMPLETO: SV: 4,06/9,6/28,3SB: 11700(N29/ B1/ S28/ E1/ B0/ M4 /L60)Plaquetas: 5000 Hipotese diagnóstica: Purpura trombocitopenica imune Conduta:-INICIAR IMUNOGLOBULINA 400mg/kg agora, Programação para 3 dias de infusao diária - Monitorar parametros (25/06): iniciamos infusão da medicação no box 20, sob monitorização continua de FC, PA e temperatura. Realizado de 00:15h ate 6:40h, sem intercorrencias.

5. (26/05) • Paciente segue em BEG, porém com episódios de sangramento oral e fezes escurecidas. À enfermaria da DIP. - 14h: Não há imunogloulina na rede devido a uma determinação da ANVISA, por problemas de intercorrências com o lote de 5g/100ml. Inicio prednisolona 2mg/kg como alternativa de tratamento. - 17h: o hospital da criança disponibilizou a medicação imunoglobulina para ser administrado para o paciente. As 18h iniciamos a infusão da mesma, realizada ate as 0h, sem intercorrencias. (27/05) Criança em bom estado geral, porém durante avaliaçao matutina observa-se leve grau de ictericia e taquicardia (FC:140 bpm). Solicitamos hemograma para possivel elucidaçao e posterior transfusao de concentrado de hemacias. • 15h: Hemograma: Hm 1.91, Hb 4.9, Ht 13.6, VCM 71.2, HCM 25.7, CHCM 36Leucócitos 16500 (NT 68%, Bastões 3, Segm 65%, Mon 3%, Linf 29%). Plaquetas 21000 • HIPÓTESE DIAGNOSTICA: ANEMIA HEMOLITICA SECUNDÁRIA AO USO DE IMUNOGLOBULINA • Criança perdeu o acesso venoso. Equipe da UTI ped conseguiu acesso jugular, porém logo em seguida criança perdeu o mesmo. A noite CIPE irá realizar acesso venoso central. Banco de sangue informou reação cruzada com todos os tipos de sangue. Dessa forma foi SUSPENSO transfusão sanguínea - se for realizar transfusão sanguínea, a mesma deve ser realizada com vigilância riogorosa.Prescrito agora prednisolona 2mg/kg • Após acesso central, fazer pulsoterapia = Metilprednisolona 30mg/kgVIGILÂNCIA CLINICA RIGOROSA. Opçao por encaminhar paciente para UTI ped para iniciar pulsoterapia.

6. (28/06) Criança retorna da UTI Ped em bom estado geral, sem novos episodios de sangramentos. Solicitado exames:BT: 1,00 , BD: 0,10, BI: 0,90, Cr: 0,30DHL: 1026, K: 4,4, NA: 137 UR: 21HC - hb: 4.7 ht: 10.6% leuco: 17.200 neut: 65% Bt: 2% seg: 63% linf: 31% Plaq: 46.000Reticulócitos: 9.4% (29/06) Criança segue em bom estado geral. Iniciamos acido folinico 5mg diariamente e Complexo B- 1 comprimido em dias alternados (30/06) Criança sem novos episodios de sangramentos , hoje reduzimos dose de metilprednisolona para 2m/kg/dia. Solicitado novos exames: BT 1,12/ BD 0,07/ BI 1,05/ Hgb 4,4/ Hct 10,6/ Leuco 12900 ( neu 69, seg 69, eos 1, mono 7, linf 23, eritro 3)/ Retic 15,3 Regulado novamente para a UTI ped. (01/07) Criança segue em bom estado porém mais desanimado devido o quadro de anemia intensa. Não há sinais de descompensação cardiaca. Alteramos metilprednisolona para prednisolona. Solicitado novos exames: Hb: 4,6. Ht: 11,5%; Leuc: 11,2; Plaq: 171000BT:0,93 BD: 0,28 BI: 0,65Reticulócitos: 1% (02/07) Criança segue sem novos sangramentos e mais sorridente e tranquilo. Criança sai da regulação para UTI. (03/07): Criança segue bem em uso de prednisolona 2mg/kg/dia. Solicitado novos exames:Hb: 5,5; Ht: 16,7% Plaq: 41000 .

7. Uso de Imunoglobulinas Hospital MaternoInfantil de Brasília Residência de Pediatria Isadora de Carvalho Trevizoli

8. Definição: • Proteínasemaltaconcentração no plasma; • Vetores da imunidadehumoral; • Produzidaspeloslinfócitos B; • Unem-se a antígenos de modo a neutalizá-los

9. Estrutura das Imunoglobulinas

10. IgD : <1%. Funçãoaindaincerta. IgG : maisabundante no plasma. Responsávelpelarespostasecundária. IgE : presentenasuperfície dos mastócitos e basófilos (hipersensibilidadeimediata). IgA : imunidade das mucosas. IgM : responsávelpelarespostaprimária.

11. UsoClínico • Obtidasa partir do fracionamentoindustrializado plasma (aféreseoudoação de sangue total) Específicas: Produzidas a partir de plasma humanohiperimune Poli-específicas: Principal componenteé a IgG, mas contémIgM e IgA emgrausvariáveis.

12. Específicas • Anti-hepattite A • Anti-hepatite B • Anti-sarampo • Anti-rubéola • Anti-varicela • Anti-difteria • Anti-tétano • Anti-citomegalovírus • Anti-D (Rh) • Anti-rábica

13. Mecanismo de ação • Modula ativação do complemento • Saturação de receptores Fc • Supressão de mediadores inflamatórios (citocinas, metaloproteinases) • Induz remielinização • Inibe crescimento de clones B auto-reativos • Neutralização de auto-anticorpos

14. Indicações de Ig (Poli-específicas) Formais Aceitáveis Experimentais NãoFundamentadas

15. Terapia de Reposição: • Síndromes de imunodeficiênciaprimária • Padrãoouro • 300-400mg – 1 vezaomês • Mielomaouleucemialinfocíticacrônica com hipogamaglobulinemia grave e infecçõesrecorrentes Formais • InfecçõesRecorrentesemcrianças com AIDS: • Estudoscomparandoimunoglobulina X placebo; • Imunoglobulinanãofoisignificativanaquelesquerecebiamprofilaxia com sulfa; • Usonãosustentadoemadultos. • 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas.

16. Doença de Kawasaki: • 1986: Newburger – 154 crianças – imunoglobulina+AAS X AAS • Frequência de aneurismas: 4% X 18% Formais • Metanálise da Cochrane – melhoresresultados no usoprecoce (< 10 dias de sintomas) • 3˚ estudo: maisefetivo com uso de doses maiselevadas • 2g/kg em dose única

17. PúrpuraTrombocitopênicaIdiopática: • 1981 – 13 pacientes, 100% evoluiram com rápidaresposta (aumento de plaquetas) Formais • Váriosestudoscomparandoimunoglobulina X corticóide: ambos sãoeficazes • Imunoglobulina: maiorcusto, menorfrequência de reaçõesadversas • 400mg/kg de 2 a 5 dias

18. Formais • Síndrome de GuillainBarré • Van der Merche (150 pctes) – imunoglobulina X plasmaférese • Resposta 34 % superior no uso de imunoglobulinas • Outros estudos – eficáciasemelhante • Levaremconta: • Facilidade de realização das aféreses • Disponibilidade de imunoglobulinas • 400mg/kg de 3 a 7 dias

19. Trombocitopenia Neonatal Alo-imune: • Passagemtransplacentária de anticorpos contra antígenosespecíficos da plaqueta • Padrãoouro: administração de imunoglobulinaspara a mãe (pré-natal) • Tratamento do RN: transfusão. Uso de imunoglobulinas = experimental. • 400mg/kg de 3 a 5 dias

20. Formais • Prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro e de infecçõesempacientessubmetidos a transplante de medula: • 200 a 400 mg/Kg semanalmente, até 3 meses após o transplante • Necróliseepidérmicabolhosa (Sd. De Lyell): • Alta taxa de mortalidade; • Imunoglobulinas bloqueiam o receptor CD95 dos queratinócitos, reduzindo a apoptose; • Não há estudos controlados, mas não há outra forma eficaz de tratamento. • 750mg/kg por 4 dias ou 2g/kg em dose única

21. Aceitáveis • Septicemia • Polirradiculoneuropatiasdesmielinizantes crônicas • Esclerose múltipla • Doença do neurônio motor • Miastenia gravis • Dermato/polimiosite • Aplasia por parvovírus B19 • Púrpura pós-tranfusional • Vasculites Anca-positivas • Retinopatia de Birdshot • Doença inflamatória intestinal • Síndrome da Pessoa rígida • Oftalmopatia da doença de Basedow-Graves • Neuropatia do Diabtes Mellitus

22. Experimentais • Anemia hemolítica auto-imune • Dengue hemorrágica • Epilepsia pediátrica intratável • Prevenção de abortos recorrentes • Asma brônquica • Neutropenia auto-imune • Lúpus eritematoso sitêmico • Inibidor adquirido do fator VIII • Inibidor adquirido do fator de Von Willebrand • Rejeição de transplante renal e de órgãos sólidos • Doença de Behcet • Prevenção e/ou tratamento de infecções em recém-nascidos de alto risco • Artrite Reumatóide • Hiperbilirrubinemia da doença hemolítica peri-natal

23. NãoFundamentadas • Autismo • Fibrose cística • Infecção por rotavírus e enterocolite necrotizante em neonatos • Diabetes Mellitus tipo 1 • Cardite reumática • Anemia aplástica e anemia de Diamond- Blackfan • Síndrome da Fadiga Crônica

24. Eventosadversos • Frequência: 0,6 a 30% • Aumentam com os seguintes critérios: • na presença de infecções, • na primeira infusão, • na Imunodeficiência Comum Variável, • de acordo com a quantidade de IgA, • e velocidade de infusão.

25. Comuns: • Febre/Calafrios • Dorlombar • Cefaléia • Retençãohídrica • Hipo/hipertensão • Astenia • Náuseas/vômitos • Prurido • Rubor • Parestesias • Raros: • Meningiteasséptica • Dortorácica • Opressão • Dispnéia • Enxaqueca • Insuficiência Renal

26. Teóricos: • Transmissão de doençasinfecciosas • Doença de Creutzfeld-Jakob • Muitoraros: • Anafilaxia • Acrodinia • Alopécia • Artrites • Coombs + • Crioglobulinemia • Neutropenia • Descamação • Hipotermia • Infecção • Vasculite • InsuficiênciaRespiratória • Morte • Alteração de parametros lab.: • Aumento da viscosidadesérica • Redução do VHS • HiponatremiaDilucional (ou pseudo) • Anemia Hemolítica • Neutropenia Transitória • FAN, ANCA, FR – falsopositivos

27. Anemia Hemolítica • Maior frequência: • altas doses de imunoglobulina (> ou = 2g/kg) • Condição inflamatória de base • Pacientes A, B ou AB (hemaglutininas anti-A e anti-B) • Realizar hemograma 24-48 horas após infusão de imuglobulinas. • Pode ocorrer até 10 dias após o uso. • Acompanhar com Coombs direto

28. Efeitosadversos • Interromper infusão • Hidratar o paciente • Analgésicos, antitérmicos, anti-histamínicos, antieméticos • A depender da clínica – retornar a infusão na velocidade incial

29. AspectosPráticos • Asseguraracessovenosoadequado; • Manter o pacientebemhidratado; • Checar e controlarglicemia e função renal antes e após a infusão; • Infundir lentamente: • 0,5mg/kg/min (5%) – aumentandoaté 4mg/kg/min • 1mg/kg/min (10%) – aumentandoaté 8mg/kg/min • Com açúcar – máximo de 2mg/kg/min • Monitorarcuidadosamenteosefeitoscolaterais e relatá-los a ANVISA, casoocorram.

30. Bibliografia • www.anvisa.gov.br: Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para transfusão de imunoglobulinas • IConsenso Brasileiro sobre o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com Imunodeficiências Primárias. Revista brasileira de alergia e imunopatologia, Vol. 33. N° 3, 2010. • Hemolysisuponintravenousimmunoglobulintransfusion. Padmore, RF. TransfusApherSci. 2012 Feb;46(1):93-6. doi: 10.1016/j.transci.2011.11.004. Epub 2011 Dec 13. • Hemolytic anemia followingintravenousimmunoglobulintherapy in patientstreatedfor Kawasaki disease: a reportof 4 cases. Berard et al. PediatricRheumatology 2012, 10:10

31. Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto CONSULTEM TAMBÉM

32. Entre os efeitos colaterais: • Alterações hematológicas • Neutropenias transitórias e autolimitadas • Hemólise por anticorpos contra antígenos eritrocitários (do sistema ABO) • TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) • Dois relatos de edema pulmonar agudo não cardiogênico

33. Uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por incompatibilidade Rh e ABO Paulo R. Margotto • -O seu uso diminuiu significativamente a indicação de exsanguineotransfusão e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO. • A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos. INDICAÇÃO: • O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático (nas primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e, como preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos deicterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + .Há relato de ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da solução, com aumento do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos 4 horas. • Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário.  • DOSE: 0,5-1 g / kg  EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas após ( a dose de 1g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da exsanguineotransfusão

34. Referências: • Alcock GS, Liley H.Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates, 2002 • Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M. Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta Paediatr 98:1214, 2009 • Figueras-Aloy J, Rodríguez-Miguélez JM, Iriondo-Sanz M, et al. Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Pediatrics.125:139, 2010 • Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr 170:46i, 2011 • Americam Academy of Pediatrics Subcommitte on Hyperbilirrubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 114:297,2004

35. Consultem: Clicando aqui! • Buthani V. Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo. 5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP), Brasília No 69, 2006, p. 198-217 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas) • Buthani V. Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus. Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP),Brasília, No 69, 2006, p.218-223 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)