Pharmakologische Aspekte der Chondroprotektion

1. Pharmakologische Aspekte der Chondroprotektion Prof. Dr. Jürgen Steinmeyer Orthopädische Universitätsklinik Gießen Universitätsklinikum Gießen & Marburg GmbH Symposium „Knorpel & Arthrose Therapie – aktuelle Therapiekonzepte von degenerativen Gelenkerkrankungen“ Donau Universität Krems, Österreich 11. April 2008

2. Therapieziele - Max. Wirkung bei min. UW & min. Kosten ? Schmerz- und Entzündungs- Beseitigung (z.B. Analgetika, NSAIDs) Erhalt der Beweglichkeit (z.B. Physiotherapie) Verminderung/Inhibition der Zerstörung (STMOADs)? Regeneration des zerstörten Gelenkes (Tissue Engineering, STMOADs) ? J. Steinmeyer

3. Therapieziele der STMOADs- verlangsamen, stoppen, regenerieren T T T ? ? ? J. Steinmeyer

4. Mögliche STMOADs- derzeit verfügbare Arzneistoffe (nicht zugelassen) • Zucker • D-Glucosaminsulfat (z.B. DONA 200-S)?? • Zuckerketten • Chondroitinsulfat (e.g. STRUCTUM)?? • Hyaluronsäure, Hylan (e.g. HYALART)?? • Vitamine • Vitamin E ?? • Antibiotika • Doxycyclin ?? J. Steinmeyer

5. Glucosaminsulfat- Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) • Design • 212 Patienten, x 66 Jahre, 1500 mg Glucosaminsulfat • oder Placebo, 1x täglich, 3 Jahre, 34% brechen Studie • vorzeitig ab • primärer Endpunkt: radiologisch gemessene durch- • schnittliche mediale Gelenkspaltverengung des Knies • nach 3 Jahren (a.p. Röntgenaufnahme) • Beschwerden der Patienten (WOMAC-Score) J. Steinmeyer

6. Glucosaminsulfat- Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) mediale Gelenkspaltverengung nach 3 Jahren Beschwerden der Patienten WOMAC-Score [%] [mm] Placebo Glucosamin- sulfat Placebo Glucosamin- sulfat J. Steinmeyer

7. Glucosaminsulfat- Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) • Ergebnisse • Pavelka et al. (Arch. Intern. Med. 162, 2113-23, 2002): ähnliches E. • Anmerkungen • explorative Studie (Pilotstudie) • analgetische/antiphlogistischer Effekt kann zu • einer verbesserten Extension des Knies führen • geringere Gelenkspaltverengung (Artefakt ?) • geringe Unterschiede: klinisch relevant ? J. Steinmeyer

8. Glucosaminsulfat- Bruyere et al., Osteoarthritis Cart. 16, 254-60 (2008) • Design • Retrospektive Erfassung der Häufigkeit einer Knie-TEP bei Patienten der „Reginster- & Pavelka Studien“ innerhalb von 5 Jahren nach Studienende • Ergebnis • Anmerkungen • keine präzisen Informationen über die Therapie nach Ende der Studien • 19% der Patienten nicht befragt anderes Ergebnis? • Indikation einer Knie-TEP als Ersatzparameter? • (a) Individuell gestellte Indikation, (b) länderspezifisch, • (c) Gesundheitspolitik, (d) Bevölkerungsdichte, etc. J. Steinmeyer

9. Mögliche STMOADs- derzeit verfügbare Arzneistoffe (nicht zugelassen) • Zucker • D-Glucosaminsulfat (z.B. DONA 200-S)?? • Zuckerketten • Chondroitinsulfat (e.g. STRUCTUM)?? • Hyaluronsäure, Hylan (e.g. HYALART)?? • Vitamine • Vitamin E ?? • Antibiotika • Doxycyclin ?? J. Steinmeyer

10. Chondroitinsulfat- Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) • Design • 300 Patienten, x 63 Jahre, 800 mg Chondroitinsulfat • oder Placebo, 1x täglich, 2 Jahre, 27% brechen Studie • vorzeitig ab • primärer Endpunkt:radiologisch gemessene durch- • schnittliche mediale Gelenkspaltverengung des Knies • nach 2 Jahren (a.p. Röntgenaufnahme) • Beschwerden der Patienten (WOMAC-Score) J. Steinmeyer

11. Chondroitinsulfat- Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) mediale Gelenkspaltverengung nach 2 Jahren Beschwerden der Patienten WOMAC-Score [%] [mm] [mm] Placebo Chondroitin- sulfat Placebo Chondroitin- sulfat J. Steinmeyer

12. Chondroitinsulfat- Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) • Anmerkungen • explorative Studie (Pilotstudie) • a.p. Röntgenaufname: Knie in Flexion! • geringe Unterschiede: klinisch relevant? J. Steinmeyer

13. Vitamin E- Wluka et al., J. Rheumatol. 29, 2585-91 (2002) 12 24 0 • 59 Patienten 500 IU Vit. E/Tag 58 Patienten Placebo/Tag • Knie-Arthrose (ACR) • Vitamin E Placebo • Knorpelvolumen (MRI) (µm3) (µm3) • - Tibia, medial:157 + 209 187 + 220 • - Tibia, lateral:186 + 258 251 + 216 • Symptome (WOMAC-Score):Ø • Anmerkungen: • explorative Studie (Pilotstudie) • Vitamin C:Widersprüchliche Ergebnisse aus 2 Tierversuchen • Andere Antioxidantien? J. Steinmeyer

14. Zusammenfassung- derzeit verfügbare Arzneistoffe • Gegenwärtig existieren keine klinischen Studien, in denen • nachweislich gezeigt werden konnte, dass einzelne • Arzneistoffe beim Menschen die Entstehung • morphologisch erkennbare Knorpeldefekte verhindern, • die fortschreitende Zerstörung des Gelenkknorpels • zumindest verlangsamen und/oder • einen vorhandenen Knorpelschaden beheben können. J. Steinmeyer

15. Arzneistoffe in der Entwicklung- derzeitiger Stand J. Steinmeyer Disease Modifying Activity Catabolic enzymes Disease Modifying Activity diverse Cathepsin K Precl. + Phase I Miscellaneous Phase II SB-357114 GSK Phase III Glucosamin several Inhibitor of MMP-Synthesis CPA-926 Kureha/ Sankyo Pre- Regist ration Actonel P&G SB242235 GSK Doxycycline FDA AZD-8955 AstraZeneca Protease Inhibition S1627 Aventis Signaling pathways: NF-kB, MAP-K, iNOS CP-544439 Pfizer ONO-4817 ONO PD-0200347 Pfizer S-3536 Shionogi Inhibitor of MMP-Activity VX-765 Vertex ST104 Bristol MS Anakinra Amgen ST109 Bristol MS Cytokines: ICE-Inhib. / IL-1Ra ADAMTS-5