Granulomatoses rénales : 40 observations dans le Nord-Est parisien

1. Granulomatoses rénales : 40 observations dans le Nord-Est parisien THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE Par Nicolas JAVAUD Président de thèse: Professeur Jean-Alain Krivitzky Directeurs de thèse: Professeur Olivier Fain, Docteur Xavier Belenfant Rapporteur de thèse : Professeur Robin Dhote Membre du jury : Docteur Jean-Luc Sebbah

2. Introduction Granulomes épithélioïdes [1-2] : • Localisation rénale rare • Atteinte rénale isolée ou associée à d’autres localisations (2) (1) (3) (1) Cellules épithélioïdes (2) Cellules géantes (3) Lymphocytes T [1] Mignon F et all, Adv.Nephrol1984. [2] Papo T, Piette JC, In Godeau P, Herson S, Piette JC, Paris, Flammarion, Médecine-Sciences, 2004.

3. Épidémiologie, étiologies • 0,9% [1] de 3500 PBR. • 5,9% [3]de 203 PBR de néphrite interstitielle. [1] Mignon F et all, Adv.Nephrol1984. [3] Viero M et all, Hum Pathol 1995.

4. Étude • Objectif: • Données épidémiologiques • Moyens diagnostiques • Principales étiologies • Évolution sous traitement • Etude rétrospective: • Fichier de 3 services d’anatomopathologie • Janvier 1991 à Février 2004 • Critère d’inclusion: Granulome(s) de l’interstitium rénal.

5. Résultats • 43 observations / 3132 PBR (850 à Jean Verdier, 1481 à Tenon, 801 à André-Grégoire) • Soit 1,37% du total des PBR • 3 dossiers inexploitables • Étude sur 40 observations

6. Population • Sex ratio: • 25 hommes/15femmes • Age médian : • 53 ans [26-78]

7. Histologie rénale • Granulomes épithélioïdes de l’interstitium : 100% • Isolés : • Associés : • Néphrite Interstitielle (92,5%) • GN proliférative extra-capillaire pauci-immune (5%) • Vascularite granulomateuse (2,5%)

8. Présentation néphrologique

9. Présentation clinique extra-néphrologique

10. Présentation biologique extra-néphrologique

11. Granulomes extra-rénaux 23 (57,5%) patients : au moins une biopsie extra-rénale

12. Étiologies Diagnostic étiologique dans 87,5% des cas.

13. Sarcoïdose (20) • 9 connues: • 5 ATCD: arrêt de la corticothérapie depuis une médiane de 18 mois [3-240 mois] • 4 évolutives (médiane: 14 mois [4-36]) : 1 corticothérapie orale (10mg/j), 1 locale oculaire, 2 :surveillance. • 11 diagnostiquées à la suite de la PBR. • Atteinte médiastinale (18): • Granulomes: 14 (13 bronchiques, 1 ganglionnaire médiastinale) • Stade 1: 4 • Atteinte extra-médiastinale (8): • Cutanée : 3 • Uvéite antérieure : 5 • Parotidomégalie : 2 • Atteinte médiastinale et atteinte extra-médiastinale (6): • Cutanée : 3 • Uvéite antérieure: 3 • Parotidomégalie : 1

14. Sarcoïdose (20) *: 1 transplantation rénale

15. Sarcoïdose (discussion) • Sous-estimée: insuffisance rénale = 1%; +/- PBR ; +/- granulomes à PBR • Isolée ou associée à : néphrocalcinose, GEM, extra-capillaire, GN membrano- proliférative, IgA [5-7] • Diagnostic: [1, 4-5] • NTI granulomateuse : 15-40%[4-5] • Atteinte extra-rénale préexistante/manif systémiques + histo extra-rénale • 14(70%) cas(sarcoïdose connue: 9 (45%); localisation médiastinale avec granulomes: 5 (25%)) • Atteinte granulomateuse rénale « pure »: localisations cliniques, radiographiques et anomalies biologiques • Traitement: • 6(30%)cas: atteinte médiastinale (4), atteinte extra-médiastinale(2)(uvéite), ECA (3), hypercalcémie (1), scinti gallium + (1),hyperlymphocytose LBA (1). • Corticothérapie: [1, 4-6, 8] • Longue, posologie suffisante • Amélioration : 15(75%) cas • Autres: • Méthotrexate [9] • Infliximab [10] [4] Kenouch S, Néphrologie 1988. [5] Meyrier A, Ann Med Interne 2001. [6] Bergner R et all, Sarcoïdosis vasculitis and diffuse lung diseases 2003. [7] Toda T et all., Int Med 1999. [8] Newman LS and all, N Engl J Med 1997. [9] Lower EE et all, Arch Intern Med 1995. [10] Thumfart J et all, Am J Kidney Dis 2005.

16. Médicament (7) • Antibiotiques : 3 (amoxicilline, cotrimoxazole et nitrofurantoïne) • Anti-inflammatoires : 2 (ténoxicam, ibuprofène) • Antimétabolite : 1 (pentostatine) • Interféron : 1 (interféron béta 1a) • Durée de traitement avant la découverte de l’insuffisance rénale médiane : 4 mois [ 0,5-48] • Cholestase anictérique : 4 (PA=2N [1,5-6N]) • Hyperéosinophilie : 2 (660 et 790/mm3)

17. Médicament (7) Arrêt des médicaments en cause dans un délai médian de 7 jours [1-60]

18. Médicament (discussion) • Incidence des NIA médicamenteuses faible: 4,5% des IRA médicamenteuses [11] • Sous-estimée: 81 PBR /398 patients en IRA médicamenteuse • 25-50% des NIA médicamenteuses : granulomes • Signes cliniques et biologiques d’hypersensibilité moins fréquents [12] • Éosinophiles dans sang et/ou histologie[11-12] • 33% dans les NIA granulomateuses contre 68% dans les NIA • Traitement [1,11,13] : • Retrait du médicament • Corticothérapie courte durée [11] Kleinknecht D et all, Press Med 1988. [12] Vanhille Ph et all, Néphrologie 1987. [13] Michel DM et all, J Am Soc Nephrol 1998.

19. Mycobactéries (5) • Tuberculose (3) : • M. tuberculosis dans interstitium rénal : 2 • Tuberculose thoracique : 2 • Tuberculose extra-thoracique : 3(2 atteintes ganglionnaires, sus-claviculaire et médiastinale, et 1 hépatique) • VIH : 1 • M. avium intracellulaire (1) : • Patient VIH +, ATCD d’infections à M. avium • M.avium dans les urines et sang • M. leprae (1): • Biopsie cutanée retrouvant M. leprae 1 mois auparavant.

20. Mycobactéries (5) Tuberculose: INH, RIF, ETH, PIR (12mois) Lèpre: dapsone, clofazimine, rifampicine (15 mois) M. avium: clarithromycine, ofloxacine, éthambutol (*décès à 10 mois)

21. Mycobactéries (discussion) • Tuberculose: • Terrain : bas niveau socio-économique, migrants (17,65%), ATCD de BK et déficit immunité cellulaire (1 VIH/2) [14-16] • Urogénitale: 6% des formes extra-thoraciques [15] • Diagnostic: affirmé (2)bactériologie rénale, probable (1) atteinte hépatique [14-15] • Traitement: éviterPyrazinamide; ETH, INH, RIF à adapter à fonction rénale [14, 17] • Mycobactéries atypiques: • Granulomes, surtout si déficit de immunité [18] • Diagnostic probable (urines et sang) • Lèpre: • Prévalence en 2002: 600000 [19]; 16 à 20 cas/an en France [20] • Atteintes cutanées et nerveuses prédominantes [20] • 199 patients autopsiés: Atteinte rénale dans72%:Amylose (31%); GN (14%); Néphrocalcinose (11%);NI (9%) granulomateuse (1%)[21] [14] Eastwood JB et all, J Am Soc Nephrol 2001. [15] Fain O et all Eur J Int Med 2000. [16] Havlir D et all, N Engl J Med 1999. [17] Small PM et all, N Engl J Med 2001. [18] Zumla A et all, Clin Infect Dis. 1996. [19] Britton WJ et all, Lancet 2004. [20] Grimaud J, Rev Neurol 2003. [21] Nakayama EE et all, Am J Kidney Dis 2001.

22. Wegener (2) • 1 connu • Évolutive depuis 4 ans (GN extra-cap sans granulome, C-ANCA anti-PR3, poumons) • 1 diagnostiqué à la suite de la PBR • Atteinte pulmonaire : (2) • C-ANCA anti-PR3 : (2) Cyclophosphamide : (2) : 6 et 8 cures. *1 HD chronique

23. Wegener (discussion) • Prévalence: 23,7/1 000 000 hab[22] • Atteinte rénale (80%): GN proliférative extra-capillaire pauci-immune [23] • Granulomes associés à la GN: valeur diagnostique[24] • Exceptionnels dans Churg et Strauss [25] [26] • Patients: critères ACR(spécificité: 92%; sensibilité: 88%) [29], c-ANCA anti-PR3(spé:98%; sens:60%) [30] • Fréquence variable : 5,2%/134 [27]; 12,5%/40 [28] ; 54%/24 [24] • Traitement: • Corticoïde + Cyclophosphamide  75% rémission [23] • Trimethoprim-sulfametoxazole en prévention des rechutes [31] • Azathioprine [32], infliximab [33] [22] Mahr Aet all, Arthritis Rheum 2004. [23] Jennette JC, Falk RJ. Small-Vessel Vasculitis. N Engl J Med 1997. [24] Yoshikawa Y et all, Virchows Archiv 1984. [25] Clutterbuck EJ et all, Nephrol Dial Transplant 1990. [26] Churg J, Strauss L, Am J Pathol 1951. [27] Bajema IM et all, J Lab Clin Med 1997. [28] Anderson G et all, Quaterly Journal of Med 1992. [29] Guillevin L et all, La Rev de Med interne 2003. [30] Hagen EC et all, Kidney Int 1997. [31] Stegeman CA et all, N Engl J Med 1996. [32] Jayne D and all, N Engl J Med 2003. [33] Lamrecht P et all, Rheumatology 2002.

24. Crohn (1) • Diagnostic de Crohn 5 ans auparavant • 5-ASA au long cours et corticoïdes lors des poussées • Poussée digestive de la maladie concomitante (biopsie) Arrêt 5-ASA pour azathioprine

25. Crohn (discussion) • Néphropathies [34-36]: • Glomérulaire: IgA, GN membrano-prolifératives, GEM, des anti-MBG • Interstitielle: NTI primitive, Médicamenteuse (5-ASA) • Étude: • absence d’éosinophiles(PBR et sang) • non amélioration de la fonction rénale à l’arrêt du 5-ASA • poussée digestive  localisation rénale de la maladie [34] Shaer AJ et all, Am J Kidney Dis 2003. [35] Izzedine H et all, Gastroenterology 2002. [36] Laboudi A et all, Nephrologie 2002.

26. « Idiopathique » (5) • Cholestase anictérique: (3) • Pas de biopsie extra-rénale

27. « Idiopathique » (discussion) • Évolution favorable sous corticothérapie de courte durée • Absence de rechute rénale à l’arrêt du traitement • Absence de manifestations systémiques à l’arrêt du traitement • ATCD=0, absence d’imputabilité médicamenteuse,clinique=0  Caractère « idiopathique »

28. Conclusion • 4 principales étiologies: • Sarcoïdose • Médicaments • Mycobactéries • Granulomatose de Wegener • Mode de révélation : insuffisance rénale • Localisations extra-rénales : 47,5% • Corticothérapie : 80% • Amélioration de la clairance de la créatinine : 77,5%

29. IRA PBR Granulomes IRC Démarche diagnostique GN extra-cap Wegener Churg&Strauss non Sarcoïdose Systémiques Atteintes systémiques Uvéite TINU non Médicaments Origine médicamenteuse non Infections Mycobactéries Surveillance non Idiopathique

30. Remerciements • Services d’Anatomopathologie • Pr Callard (Tenon) • Dr Ziol (Jean Verdier) • Services de Néphrologie • Pr Ronco, Pr Rondeau (Tenon) • Dr Belenfant, Dr Laederich (Montreuil) • Service de Médecine Interne • Pr Fain, Dr Stirnemann (Jean-Verdier)