CANDIDIASIS SIST MICA EN CTI Una infecci n frecuentemente letal y de dif cil diagn stico. Curso de postgrado Medicina

1.  CANDIDIASIS SIST�MICA EN CTIUna infecci�n frecuentemente letal y de dif�cil diagn�stico.Curso de postgrado Medicina Intensiva 2007 Prof Agreg CTI Dra. Gloria Rieppi

2.  CANDIDEMIA CANDIDIASIS DISEMINADA AGUDA INFECCI�N DE ORIGEN HEMAT�GENO DE VARIOS �RGANOS NO CONTIGUOS (INCLUYENDO CANDIDEMIA CON LESIONES DE PIEL � ENDOFTALMITIS) CANDIDIASIS DISEMINADA CR�NICA PRINCIPALMENTE HEPATO ESPL�NICA EN PACIENTES CON NEUTROPENIA PROLONGADA.

3.  POTENCIAL PATOG�NICO DIFERENTE: C. albicans y C. tropicalis mayor que otras especies. CARACTER�STICAS PARTICULARES: C. parasilopsis m�s vinculada a infecci�n de cat�teres. TIPOS DE RESISTENCIA Primaria (intr�nseca): C. krusei resistente a fluconazol, C. lusitaneae con frecuencia resistente a Anfotericina B. Secundaria (adquirida): tratamiento previo con azoles, resistencia espor�dica a azoles para C. albicans en CTI. �Cl�nica�: material prot�sico (VVC), interacci�n con drogas EN LOS �LTIMOS A�OS MAYOR PREVALENCIA CANDIDA NO ALBICANS (CON MAYOR RESISTENCIA A LOS TRIAZ�LICOS) EN LAS INFECCIONES NOSOCOMIALES: 46% en candidemias hospitalarias de Am�rica Latina (2000) 60% en CTI de Brasil (1999) 66 % en CTI Hospital de Cl�nicas (2000 a 2003)

4. Candidiasis invasiva Con frecuencia no se sospecha premortem. A diferencia de la infecci�n bacteriana, 6/13 pacientes (46%) no se identific� infecci�n por levaduras antes de la muerte. Chandrasejkar PH, Bone Marrow Transplant 1995 Paciente pedi�trico cr�tico (no neonato): diagn�stico de candidiasis sist�mica post-mortem en 6/13 autopsias cuyo diagn�stico premortem hubiera permitido modificar la conducta terap�utica. Fern�ndez A. y col 2005 (Jornadas 30� Aniversario UCIN) Solo el 22% de las 272 infecciones invasivas a hongos fueron sospechadas o documentadas antes de la muerte. 8124 autopsias en 15 a�os (75% de las muertes en ese per�odo) Groll AH, J Infect 1996

5. Candidiasis invasiva Frecuentemente: No sospecha = no tratamiento No sospecha = tratamiento emp�rico de una sepsis inadecuado En BSI: Fungemia a Candida sp. �nico MO asociado en forma independiente a administraci�n de tratamiento inadecuado Ibrahim EH Chest 2000 Mortalidad de la candidemia si no tratamiento/trat inadecuado 66% vs 17% trat. adecuado. Luzzati R. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 Retardo diagn�stico = inicio tard�o de tratamiento espec�fico

6. Fungemia: punta del iceberg de la candidiasis sist�mica  La candidiasis sist�mica con frecuencia no es diagn�sticada. La candidemia es solo la parte visible del iceberg. Candidemia es la �nica candidiasis sist�mica con impacto establecido: Hasta 38% de mortalidad atribu�ble.

7. Fungemia: punta del iceberg de la candidiasis sist�mica  Baja frecuencia: poca experiencia Uruguay CTI polivalente: 2.3 candidemias adquiridas en CTI por a�o. (Rieppi 2003). Inglaterra CTI polivalente: 2.4 candidemias x a�o (Edgeworth CCM 1999) Espa�a CTI polivalente: 0.9 candidemias en 8 meses en cada una de las 30 UCI participantes. (Vall�s J CIC 1997). Espa�a CTI polivalente: 2.6 candidemias x a�o (1/3 por cat�ter) Iba�ez-Nolla J. et al. J Infect 2004 EEUU: NEMIS en 6 CTI quir�rgicos en 2 a�os: 3.5 x c/CTI por a�o (Blumberg HM. CID 2001)

8.  1.- SI BIEN LA INCIDENCIA A AUMENTADO, LA OCURRENCIA DE PACIENTES CON CANDIDEMIA EN UN CTI POLIVANTE, ES BAJA. 2.- HAY POCOS ESTUDIOS DE CANDIDIASIS EN UNIDADES DE TRATAMIENTO INTENSIVO. 3.- NECESIDAD DE ESTUDIOS MULTIC�NTRICOS: PROBLEMAS DE LOS MISMOS: se prolongan en el tiempo pudiendo cambiar en ese per�odo la prevalencia de diferentes cepas, nuevas t�cnicas diagn�sticas y aparici�n de nuevos antif�ngicos.

9.  END�GENO GASTROINTESTINAL Mucha evidencia a favor de este origen: La densidad de colonizaci�n de fuentes intestinales: predictor de candidemia subsecuente. La colonizaci�n del intestino precede a la candidiasis hemat�gena. PIEL No se puede excluir como origen de candidemia:datos incompl. SE SUGIERE EN LA INFECCI�N RELACIONADA A CAT�TER VENOSO: aunque las TFS podr�a ser originada en candidemia a punto de partida intestinal. EN QUEMADOS 17 candidemias en 962 ni�os quemados (100% la misma especie que en heridas de piel, y 35% misma especie en heces). Cultivos de piel: no fueron predictores de candidemia. EX�GENA Es posible la transmisi�n cruzada por manos del personal.

10.  CANDIDIASIS SIST�MICA DIAGN�STICO DIF�CIL MUCHAS VECES TARD�O LA CANDIDEMIA SUBESTIMA LA INCIDENCIA REAL DE CANDIDIASIS SIST�MICA: Solo 50% de las candidiasis sist�micas se expresan por candidemia. ALTA MORTALIDAD ATRIBU�BLE En particular por demora en el tratamiento adecuado AUMENTA LA ESTAD�A HOSPITALARIA DEBEN TRATARSE SIEMPRE

12.  CAT�TER COLONIZADO A CANDIDA 2 POSTURAS: NO TRATAR y estrecho seguimiento cl�nico en pacientes en apirexia y de bajo riesgo de candidemia. TRATAR por opini�n de expertos: basada en que Candida sp. en cat�ter se asocia frecuentemente a fungemia y sus complic. TRATAR por opini�n de expertos si hay pr�tesis endovasculares. FUNGEMIA RELACIONADA A CAT�TER RETIRAR EL CAT�TER (PACIENTE NO NEUTROP�NICO) Y 14 D�AS DE ANTIF�NGICOS LUEGO DE �LTIMO HC POSITIVO. Nguyen 1995: 427 pacientes con candidemia: persistencia de infecci�n a los 3 meses y mortalidad de 41% en los que se dejaba el cat�ter vs. 21% en los que se retiraba (o cambiaba bajo gu�a). Rex 1996: retirar el cat�ter al iniciar antif�ngicos reduc�a la duraci�n de la candidemia de 5.6 a 2.6 d�as .

13.  TROMBOFLEBITIS VENA PERIF�RICA O CENTRAL ENDOCARDITIS A CANDIDA Fern�ndez - Guerrero 1995: 23 ENDOCARDITIS INFECCIOSA nosocomiales (no relacionadas a cirug�a cardiaca). 2/23 (9%) a C. albicans por cat�ter de NPT. Fang 1993: 2/18 (11%) ENDOCARDITIS INFECCIOSA sobre v�lvula prot�sica, eran secundarias a un episodio de candidemia a C. albicans. Ambas entidades se deben sospechar en candidemias persistentes

14.  POR LO GENERAL EL PULM�N SE INFECTA POR V�A HEMAT�GENA. EL AISLAMIENTO DE ESPECIES DE CANDIDA EN MUESTRAS RESPIRATORIAS CUANTITATIVAS ES FRECUENTE, Y EN SU GRAN MAYORIA SOLO CONSTITUYEN COLONIZACIONES. LOS AISLAMIENTOS PULMONARES NO SE TRATAN LA INFECCI�N INVASIVA PULMONAR ES RARA EN INMUNOCOMPETENTES Y SOLO SE DIAGN�STICA SI EL CULTIVO DE LA BIOPSIA PULMONAR SE ASOCIA A INFLAMACI�N EN LA HISTOPATOLOG�A EL-Ebiary et al Am J Resp Crit Care Med 1997. Rello J.et al Chest 1998

15. Colonizaci�n*:Candida especies Orina: urocultivo >105 Secreciones traqueales: cualitativo � LBA 105 ufc/ml Far�ngeo: 100 ufc L�quido g�strico: cualitativo � 105 ufc/ml Recto/ostom�as: 100 ufc Los datos cuantitativos se utilizan para elaborar el �ndice de colonizaci�n corregido * No se considera punta de cat�ter que siempre tratamos

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17. la profil�ctica trae consigo administrando una droga para prevenir enfermedad en un highrisk poblaci�n No todos comparten las definiciones, no nos vamos a referir a pac vih y neutropenicosla profil�ctica trae consigo administrando una droga para prevenir enfermedad en un highrisk poblaci�n No todos comparten las definiciones, no nos vamos a referir a pac vih y neutropenicos

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21. Caso cl�nico 1 AS 66 a�os , SF Ingresa 12.10. 2003: PCR FV primaria. Se realiza revascularizaci�n mioc�rdica. 29.10.03 Reingresa a CTI ( 17 d�as de ingreso al Hospital) en postoperatorio de dehiscencia esternal 3.11.03 Se aisla SAMAR (estern�n, exudado mediastinal y hemocultivos) y Klebsiella sp en exudado esternotom�a y hemocultivo). Tratamiento: vancomicina y meropenem. C. albicans: exudado herida quir�rgica t�rax (16/11 y 23/11), Cat. Art. PD (14/11), Cat. Art. FI (21/11). Con hemocultivos negativos los d�as 19/11 y 30/11. Persiste FOM febril el 21/11 se inicia tratamiento con fluconazol 400 mg d�a i/v por 17 d�as y 4 d�as enteral (21 d�as total). Alta CTI 19/12/03 a los 50 d�as del reingreso.

22. Caso cl�nico 2 JP 54 a�os, SM. Ingresa a Hospital con diagn�stico de pancreatitis 17 d�as antes de ingreso a CTI. Ingresa a CTI el 21.10.01 en postoperatorio de necrosectom�a subperitoneal y retroperitoneal. Hemocultivo 6.11.01 2/2 C. krusei (tiempo + 35.2 y 72 hrs), cat. venoso YD del 6/11 (que se sospech� como causa de disfunci�n est�ril por t�cnica de Maki, no se hizo retrocultivo). Urocultivo con Candida sp. Tratamiento antimicrobiano previo: ceftriaxona, ciprofloxacina (en piso), carbapenems y vancomicina (en CTI). 8.11.01: Anfotericina B, 50 mg/ d�a por 16 d�as 9.11.01 !!! y 19.11.01 hemocultivos negativos. 12.12.01 alta vivo de CTI a los 51 d�as del ingreso. 28.08.02 drenaje de colecci�n supurada pared tor�xica 10.09.02 resecci�n de 2 cart�lagos costales izq,de los que se cultiva C krusei. No tratamiento antif�ngico. 7.02.03 Control en policl�nica sp.

23.  1% DE CANDIDEMIAS TRATADAS TIENEN COMPLICACIONES DURACI�N DEL SEGUIMIENTO: 3 MESES OPINI�N DE EXPERTOS (CID 1997) Hendrix L et al CID 2001: 70% de osteomielitis vertebral a los 2 a 12 meses del episodio de candidemia. COMO SE REALIZAN LOS CONTROLES: EXPLICAR AL PACIENTE SOBRE S�NTOMAS DE ALERTA FONDO DE OJO ECOCARDIOGRAMA U OTROS DE ACUERDO A S�NTOMAS Y SIGNOS.

24. Caso cl�nico 3 AP, 39 a�os, SM 11.09.03 Ingresa a CTI en PO transplante pancreato renal (derivaci�n ent�rica). 12.09.03 hematoma cabeza de p�ncreas, saponificaci�n del epipl�n. 14.09.03 Hemocultivos � C. albicans. 15.09.03 citoesteatonecrosis de p�ncreas y epipl�n (cultivo liq. peritoneal C. albicans). AT misma fecha C. albicans. 16.09.03 se inicia Fluconazol i/v. 27.09.03 Transplantectom�a pancreas: l�quido peritoneal y tejido peripancreatico C albicans. El antif�ngico se administra 19 d�as de hemocultivo negativo a Candida y 13 d�as despu�s de resecci�n p�ncreas. Alta de CTI a los 32 del ingreso Ecocardiograf�a y fondo de ojo en nefrolog�a s/p.

25. Caso cl�nico LBL FI 15/9 FE 8/10 � 41 a�os, miomectom�a en el a�o 1996, con OI posterior por bridas. 23/8 consult� en el Hospital de Tacuaremb� por dolor y distensi�n abdominal. Se opera el 24/8 de urgencia y se constata oclusi�n de delgado y peritonitis adherencial. Resecci�n de delgado.Reconstrucci�n del tr�nsito intestinal Ingreso a CTI en el post operatorio. Evoluciona con fiebre, dolor abd y distensi�n abdominal. Plan ATB: Ampicilina Gentamicina y Metronidazol

26. 5/9 primera reintervenci�n: OI ileotransversotom�a, resecci�n segmentaria de colon con anastomosis termino terminal. 7/9 Ampicilina-Sulbactam 13/9 segunda reintervenci�n, falla de sutura de anastomosis ileoc�lica, abocamiento de cabo ileal y col�nico, mesenteritis retr�ctil. Persiste febril con gl�bulos blancos en aumento en IOT-ARM, bajo SAC. 14/9 Meropenem Dada la evoluci�n t�rpida a pedido de la familia se traslada a Montevideo (ingresa el 15/9 al CTI del Hospital Policial) APACHE II 20 Ingresa en coma farmacol�gico, ventilada con amb�-O2, hemodinamia estable sin inotr�picos. Abdomen lecho cruento operatorio abierto con mechado

27. 17/9 tercera reintervenci�n, se constata necrosis de cabo col�nico, ileostomia invaginada, se drena colecci�n de saco de Douglas y se coloca drenaje aspirativo. Se realiza ileostom�a mediatizada por sonda Petzer a la pared abdominal, resecci�n del cabo de colon transverso. 17/9 a Plan ATB con meropenem, se agrega vancomicina 19/9 cuarta reintervenci�n programada se retiran las compresas de cavidad abdominal y toilette peritoneal. Se exterioriza ileostom�a y se coloca bolsa de bogot� en resto de la mediana. 22/9 NPT

28. Inicialmente evolucion� con disfunci�n hemodin�mica que requiri� inotr�picos, febril y GB elevados 29/9 quinta reintervenci�n lavado peritoneal, se reconstruye ileostomia. Candida en urocultivo del 27/9 1/10 sexta reintervenci�n = se constata pus en el Douglas, se realiza lavado se deja drenaje En apirexia, sin DOM aunque se mantiene ventilada.

30. El 2/10 dado los m�ltiples FR para candidiasis diseminada se comienza fluconazol i/v. 4/10: s�ptima reintervenci�n (lavado peritoneal) Sin fiebre estos d�as pero con GB en ascenso y compromiso hep�tico con BT 3.24 sin cit�lisis. No compromiso hemodin�mico ni respiratorio. 5/10 FEBRIL, GB 20.000, HC realizados el 2/10 informan Candida sp TAC hepatomegalia de densidad homog�nea 7/10: sepsis severa Fallece el 8/10

31. Nueva modalidad terap�utica: Tratamiento �anticipado� con antif�ngicos

33. En un paciente cr�ticono HIV/SIDA, no Neutrop�nico

34. Sumatoria mortal Demora en el diagn�stico microbiol�gico Demora inicio tratamiento > 48 hrs.: mortalidad de 78% vs. 44% Blot SI. Am J Med 2002 probable antes de que el resultado del hemocultivo fuera disponible Falta o demora en el tratamiento es un predictor de muerte por candidemia Fraser VJ, CID 1992 Goodrick JM. 1991 J Infect Dis en post transplante Eggiman P. 2003 Lancet Infect Dis Presentaci�n cl�nica inespec�fica Indistinguible de la sepsis bacteriana M�s toque hepatoc�tico, m�s insuficiencia renal aguda, menos hiperlactacidemia (multic�ntrico CTI adultos pocos casos Hadley S CCM 2002

35. Candidiasis invasiva:Factores independientes de riesgo COLONIZACI�N PREVIA ANTIBIOTICOTERAPIA CIRUGIA PREVIA INSUFICIENCIA RENAL QUE REQUIERE HEMODI�LISIS NUTRICI�N PARENTERAL, CAT�TER DE TRIPLE LUMEN Por el alto potencial de colonizaci�n de los cat�teres

36. Colonizaci�n:Muy importante factor de riesgo La colonizaci�n no siempre precede a la infecci�n Le�n C Crit Care Med 2006 No todo paciente colonizado desarrollar� candidiasis sist�mica El 50 a 86% de los pacientes cr�ticos se colonizan durante estad�as prolongadas en UCI. Solamente 5 a 30% desarrollar�a candidiasis severa Dif�cil distinguir colonizaci�n de infecci�n invasiva

37. Alto �ndice de colonizaci�n = riesgo de infecci�nPittet D. et al. Ann. Surg. 1994;220: 751 En pacientes cr�ticos quir�rgicos Indice colonizaci�n: N� de distintos sitios del cuerpo colonizados con cepas genot�picamente id�nticas de Candida/total de sitios testados Punto de corte IC > 0.5: todos los infectados alcanzaban ese umbral antes de la infecci�n (100% sensibilidad) Alcanzaban ese umbral prom. 6 d�as antes de candidiasis documentada Factores discriminaban en forma independiente el paciente colonizado del infectado: severidad de la enfermedad y grado de colonizaci�n.

38. Factor de riesgo: paciente cr�tico quir�rgico. Perforaci�n espont�nea � patol�gica del intestino delgado Perforaci�n durante la cirug�a / falla de sutura. Pancreatitis post quir�rgica Pancreatitis necr�tico -hemorr�gica Enfermedad hep�tica Transplantes p�ncreas, h�gado, coraz�n/pulm�n Cirug�a de mediastino

39. Antibi�ticos previosMuy importante factor de riesgo Antimicrobianos previos 94% candidemia ten�an exposici�n previa y 61% tratados con > 4 Fraser VJ CID 1992 Aumenta el riesgo: ATB amplio espectro y tratamientos prolongados. Cualquier ATB: s/t cefalosporinas y anaerobicidas

40. FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DE LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDADMayor n�mero y m�s tiempo de exposici�n a estos factores = Mayor riesgo Larga estad�a hospitalaria D�ficit adquirido de la inmunidad celular: desnutrici�n CTI Hosp. Clinicas: albuminemia de pacientes con candidemia y peritonitis a Candida sp.: prom.1.9 gr% (rango de 1.1 a 2.7). Ibrahim EH (Chest 2000) : hipoalbuminemia factor de riesgo independiente para tratamiento antimicrobiano inadecuado en BSI Score de gravedad Apache II > 20 > 60 a�os Sepsis bacteriana previa Drogas: que alcalinizan de jugo g�strico, corticoides (aunque autores como Blumberg 2001 no encontraron asociaci�n) Diabetes mellitus

42. A bedside scoring system (�Candida score�) for early antifungal treatment in non-neutropenic critically ill patients with Candida colonization Le�n C. et al CCM 2006; 34:730-37 No est� dirigido a tratamiento anticipado sino a trat. emp�rico precoz Score Candida basado en predictores de infecci�n probada: > 2.5 puntos 2 puntos sepsis severa (aqu� ser�a tratamiento emp�rico precoz) 1 punto colonizaci�n m�ltiple (= 2 sitios a�n Candida diferentes) 1 punto cirug�a 1 punto NPT Que podemos concluir acerca de este estudio: Que colonizaci�n m�ltiple sin factores de riesgo de candidiasis invasiva asociado: no alcanza para iniciar tratamiento anticipado.

43. Assesment of pre-emptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patientsPiarroux R. et al. Crit. Care Med 2004 Cultivo vigilancia al ingreso y semanal: AT, g�strico, orina,recto y OF a pacientes con estad�a = a 5 d�as en CTI quir�rgico. 2 a�os control hist�rico 2 a�os tratamiento pre-emptive (fluconazol i/v 800mg carga y 400 mg/d�a por 2 semanas) a pacientes con �ndice colonizaci�n corregido (por cultivo cuantitativo) = 0.4 De los 478 pacientes 96 (20%) recibieron tratamiento (si aislaba C krusei se cambiaba a anfotericina B oral). Resultados: Candidiasis probada �importada� en 22 pacientes (4.8%) HIST�RICO Candidiasis probada adquirida en CTI 10 pacientes (2.2%) HIST�RICO PER�ODO INTERVENCI�N Candidiasis probada �importada� 18 pacientes (3.8%) Candidiasis probada adquirida en CTI: ninguna (0%) TRATAMIENTO No encontraron emergencia de cepas resistentes a azoles (C krusei y C glabrata) durante el per�odo de estudio

44. �Hay riesgo de resistencia a los azoles? En PACIENTES INMUNOCOMPETENTES (a diferencia de lo que ocurre en pacientes inmunodeprimidos) los datos epidemiol�gicos no han mostrado incremento de las fungemias a Candida resistente a fluconazol, a pesar del mayor uso de fluconazol en CTI. Golan Y Ann Intern Med 2005; 143: 857 Limitar el uso de profilaxis antif�ngica en pacientes cr�ticos no inmunocomprometidos a un grupo seleccionado de pacientes con una incidencia de candidiasis invasiva esperada mayor al 10%: limitar�a o demorar�a la emergencia de Candida no albicans. (�pero como se calcula la incidencia en una afecci�n subdiagnosticada?) La selecci�n de cepas resistentes a fluconazol parecer�a estar m�s relacionada al uso de bajas dosis de fluconazol (= 200 mg/d�a) por per�odos largos, que al uso de altas dosis en cursos cortos.

45. No esperar la confirmaci�n de una candidiasis invasiva Tratamiento antif�ngico �anticipado�: no hay una receta Proponemos: Alta sospecha: Mayor n�mero de factores de riesgo y m�s larga exposici�n a los mismos. SIN CANDIDIASIS INVASIVA PROBADA + Colonizaci�n m�ltiple: Hacemos cultivos de vigilancia orientados a pacientes de alto riesgo. Tratar de acuerdo a vuestro juicio cl�nico: evitar abuso de este tipo de tratamiento C albicans: Fluconazol 400 mg/d�a y C no albicans: anfotericina B 50 mg/d�a

47. Tratamiento �anticipado� es:�Anticiparse� en el tratamiento de la �inexpresiva� candidiasis invasiva. Esta estrategia podr�a mejorar el pron�stico de pacientes de alto riesgo ��.. Evitando la exposici�n innecesaria de antif�ngicos a la mayor�a de los pacientes cr�ticos no neutrop�nicos.