Les variétés résistantes aux insectes et la sécurité sanitaire

1. Les variétés résistantes aux insectes et la sécurité sanitaire Gérard Pascal Directeur de recherches honoraire à l’INRA, Expert en sécurité sanitaire des aliments à l’OMS « post-Grenelle de l’Environnement » Jeudi 17 Janvier 2008 1

2. L’approche toxicologique classique en alimentation • Née dans les années 50, affinée en permanence depuis, s’applique essentiellement aux molécules chimiquement définies, pour lesquelles l’exposition humaine ou animale est faible: additifs alimentaires, contaminants, arômes, matériaux au contact des aliments, auxiliaires technologiques; • Les aliments que nous consommons aujourd’hui, n’ont jamais fait l’objet d’évaluation de leur sécurité sanitaire, à quelques rares exceptions près: les aliments irradiés, les aliments cuits ou réchauffés dans des fours à micro-ondes et quelques essais sur des fruits et légumes. On estime que les aliments courants ont un historique d’utilisation sûre (history of safe use) et/ou qu’il sont reconnus comme sûrs (statut GRAS aux USA). « post-Grenelle de l’Environnement » 2

3. L’approche toxicologique classique en alimentation • Le niveau d’exigence toxicologique varie selon le niveau d’exposition et la structure de la molécule, depuis la panoplie complète de tests, jusqu’à l’application du concept de seuil de préoccupation toxicologique (cas des matériaux au contact et des arômes par ex.); • Aujourd’hui, la panoplie complète de tests comporte des études: • De métabolisme ; • De toxicité in silico et in vitro; • De toxicité aigüe; • De toxicité à court terme (28j) et sub-chronique (90j chez les rongeurs, 1 an chez le chien); • De toxicité à long terme et de cancérogénicité (2 ans chez les rongeurs); • De reproduction et de développement; • De toxicité génétique; • D’immunotoxicité et d’allergénicité; • Eventuellement de neurotoxicité, d’hématotoxicité, 3 « post-Grenelle de l’Environnement »

4. L’approche toxicologique classique en alimentation • La plupart des tests in vivo sont standardisés et les lignes directrices de l’OCDE concernant les protocoles expérimentaux sont acceptées au plan international et doivent être respectées; • Pour que les résultats de ces tests puissent être pris en compte, les laboratoires qui les effectuent doivent aussi respecter les bonnes pratiques de laboratoire (GLP) et être sous assurance qualité; • Il n’existe que très peu de laboratoires publics français qui remplissent ces conditions! 4 « post-Grenelle de l’Environnement »

5. L’approche toxicologique classique en alimentation • Le plus souvent, le test à 28j permet de déterminer des doses qui seront employées lors des études à 90j. Ces dernières permettent d’identifier les tissus et organes cibles de la substance. Si une étude à long terme s’impose, on choisira alors des doses sous la limite de toxicité, en particulier en cancérogénèse; • Les doses choisies sont toujours très largement supérieures à l’exposition humaine (de 100 à plusieurs milliers) qui est elle-même très faible, de manière à pouvoir se doter de coefficients de sécurité ou d’incertitude (100 ou plus) pour passer à des mesures de gestion des risques chez l’homme (notion de DJA, de DTP ou recommandation de ALARA); • On ne peut pasdisposer de telles marges de sécurité avec un aliment! 5 « post-Grenelle de l’Environnement »

6. La nécessité d’une approche différente dans le cas des aliments issus d’OGMs • Une question prise en compte dès 1990 par l’OCDE qui a publié des principes généraux pour «l’Evaluation de la sécurité des denrées alimentaires issues de la biotechnologie moderne : concepts et principes », puis qui aorganisé par la suite de nombreuses réunions dont une à Oxford en septembre 1994 et une en France à Aussois, en mars 1997. L’intitulé de cette dernière était « Workshop on the toxicological and nutritional testing of novel foods » ; • Par la suite de nombreuses réunions et consultations ont poursuivi la réflexion au sein de la FAO/OMS ou de l’OCDE., ainsi que de l’U.E.; • Elles ont abouti à un consensus dans la communauté scientifique internationale. 6 « post-Grenelle de l’Environnement »

7. Une approche différente dans le cas des aliments issus d’OGMs • Une approche que l’on peut qualifier de comparative, dans laquelle la PGM ou l’aliment qui en est issu, est comparé à une contre partie, un « comparateur » non génétiquement modifié, afin d’identifier des différences intentionnelles et non intentionnelles, différences qui sont ensuite l’objet d’une évaluation spécifique en ce qui concerne leur impact potentiel sur l’environnement et sur, ce qui nous importe ici, la santé humaine et animale et la qualité nutritionnelle. C’est le concept « d’équivalence en substance », ou de familiarité qui a été l’objet de nombreux développements dans des rapports de l’OCDE (1993), de l’Union européenne (1997), de l’OMS (1995), de la FAO/OMS (1996, 2000, 2001), de l’EFSA (2006 et 2007) ainsi que lors de plusieurs programmes de recherches européens inclus dans le « cluster  ENTRANSFOOD ». 7 « post-Grenelle de l’Environnement »

8. Une approche différente dans le cas des aliments issus d’OGMs • Enfin la commission du Codex alimentarius, organisation des Nations Unies, qui s’appuie sur les avis scientifiques de la FAO et de l’OMS, a publié en 2003 un document intitulé « Codex principles and guidelines on food derived from biotechnology », qui intègre toutes les conclusions des réunions précédentes et constitue donc le consensus international. Le contenu de ce document, qui est la base de discussion à l’OMC, est en accord avec les lignes directrices de l’EFSA pour l’Union Européenne ou les pratiques de la CGB en France. « post-Grenelle de l’Environnement » 8

9. Les différentes questions posées: l’exemple d’une PGM résistante à la pyrale du maïs, le MON 810 • E35S, Promoteur du virus de la mosaïque du chou-fleur; • Hps70, Intron de gène de maïs pour accroître le niveau de transcription des gènes; • cryIA(b), Gène qui va coder pour la protéine CRYIA(b) de Bacillus thurengiensis : • NOS3’Terminateur dérivé du plasmide Ti d’Agrobacterium. • Ori-pUC, Origine de réplication qui permet la réplication des plasmides dans E. coli • CP4EPSPS, Isolé d’Agrobacterium, va permettre la sélection par le glyphosate des cellules transformées et transmettre la tolérance au glyphosate au niveau de la plante entière; • CTP2, Isolé d’Arabidopsis thaliana, va diriger la protéine CP4EPSPS vers le chloroplaste, lieu de la synthèse des acides aminés aromatiques. • Gox, Gène qui code pour la glyphosate oxydoréductase (GOX), isolé d’Achromobacter. • CTP1, Isolé d’Arabidopsis thaliana, va diriger la protéine GOX vers le chloroplaste goxGène qui code pour la glyphosate oxydoréductase (GOX), isolé d’Achromobacter. • nptIIGène qui code pour la néomycine phosphotransfèrase II, qui confère la résistance à l’antibiotique néomycine, résistance qui permet la sélection des bactéries contenant les plasmides. 9

10. Les différentes questions posées: l’exemple d’une PGM résistante à la pyrale du maïs, le MON 810 • Evaluer la sécurité des produits des transgènes: protéines exprimées (ici la protéine CRY IA(b)) en très faible quantité (quelques microgrammes par gramme), question classique de toxicologie alimentaire; • Evaluer les effets de protéines étrangères sur d’autres voies métaboliques que celle visée; • Evaluer les effets non intentionnels, pliéotropes, de la transformation, question qui suppose une approche comparative, par étapes, pour laquelle les différents comités internationaux estiment que l’expérimentation animale ne s’impose que si des indices suffisants d’inquiétude ont été identifiés au cours des premières étapes de comparaison; • Evaluer le risque allergène; • Evaluer les effets nutritionnels indirects; 10 « post-Grenelle de l’Environnement »

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15. Le cas des MON 810 et MON 863 • Les protéines exprimées par les gènes d’intérêt ont été testées in silico et in vivo quant à leur toxicité aigüe sans résultat négatif; • Les études comparatives n’ont pas démontré de différences significatives attribuables à la transformation génétique; • Les études in silico et in vitro n’ont pas permis de mettre en évidence de risque allergène particulier; • Les études in vivo réalisées sur des espèces d’intérêt (poulet en particulier) n’on pas mis en évidence d’effets particuliers; • Enfin, les études à 90j chez le rat, largement discutées, n’ont finalement pas conduit la communauté scientifique à suspecter des indices de toxicité, à l’exception de G.E. Séralini et al. pour le MON 863, dont les conclusions ont été récusées par tous les comités qui se sont penchés sur la question. 15 « post-Grenelle de l’Environnement »

16. Conclusions (1) • Des réflexions et discussions scientifiques, souvent très animées et contradictoires, menées dans des collectifs pluridisciplinaires internationaux et nationaux, ont conduit après plus de quinze ans, à l’adoption d’une approche méthodologique comparative pour l’évaluation de la sécurité sanitaire des PGM. Un document récent de référence de l’EFSA (il va être publié dans l’année dans «Food Chem. Toxicol. ») figure sur le site Internet suivant:   (http://www.efsa.europa.eu/en/science/gmo/gmo_consultation.html). 16 « post-Grenelle de l’Environnement »

17. H. Kuiper J. Perry 17 « post-Grenelle de l’Environnement »

18. Conclusions (2) • Aucune publication dont le protocole et/ou les résultats sont reconnus par la communauté scientifique n’a pu apporter la preuve d’un risque avéré des PGM objet du dépôt d’un dossier de demande d’autorisation de culture ou de mise sur le marché. Les évaluations réalisées permettent de conclure que ces PGM ne posent pas plus de problèmes sanitaires que les aliments courants auxquels on peut les comparer; • Des questions restent cependant posées, qui concernent l’évaluation de la sécurité, non seulement des PGM, mais de l’ensemble des aliments en général, comme leurs effets à long terme et les aspects liés au risque allergène. « post-Grenelle de l’Environnement » 18