JAIRO SPONHOLZ ARAUJO

1. JAIRO SPONHOLZ ARAUJO Médico Pneumologista da UFPR / PR. Responsável pelo Ambulatório Geral de Pneumologia Diretor de Divulgação SPTDT. Vice Diretor do D. Convênios da AMP. Pesquisa Clínica: Lab. Pfizer, Astra Zeneca e Bayer. Aulas: Glaxo, Altana, Astra Zeneca, Pfizer, Boheringer, Novartis e Aché. Conflito de Interesses

2. Desfechos Clínicos São as consequências da Doença • Sintomas: Dispnéia, tosse e expectoração. • Perda de Peso, Intolerância aos Esforços. • Alterações relacionadas à Qualidade de Vida • Exacerbações, Internações. • Morte.

3. Marcador da DPOC VEF1 • Diagnóstico de DPOC – Não reversibilidade do VEF1 • Gravidade • Nova Droga tem que modificar este parâmetro • Base do Tratamento são os Broncodilatadores

4. Marcadores • São uma medida, associada a um ou vários desfechos clínicos. • Podem ser usados como Diagnósticos, Preditores, Indicadores de Gravidade, Indicadores de Progressão,como Alvos de Tratamento

5. Biomarcador • É uma característica, objetivamente medida ou identificada como marcador de um processo biológico ou patogênico. • Em geral é uma substância química, um produto celular ou um resultado da ação do ou dos marcadores*

6. Atributos • Relevante • Sensível • Seletivo e Específico • Confiável • Consistente • Reprodutível • Interpretável • Simples • Custo Efetivo

7. Novos Biomarcadores DPOC • Limitação ao Fluxo Aéreo • Inflamação Local e Sistêmica • Disfunção Mucociliar • Alteraçõe Estruturais das Vias Aéreas • Efeitos Sistêmicos (Extra Pulmonares) • Comorbidades

8. Alcance • Diagnóstico • Severidade e Progressão • Exacerbação (troponina no IAM) • Tratamento

9. Biomarcadores Potenciais • Marcadores Celulares de Inflamação no Escarro (neutro, macro, eosino, masto, linfo) • Marc. Solúveis de Infl. No Escarro(TNF Alfa, IL-8, ECP, MPO). • Gases Expirados (NO, CO, H202) • Condensado do Ar expirado (LTB4, citoquinas, aldeídos, metais) • Marcadores Sanguíneos Periféricos (neutro ativado, TNF Alfa, receptores solúveis de TNF Alfa,IL-6, IL-8, PCR)

10. Biomarcadores Potenciais • Níveis de Protease anti-protease no Escarro (HNE, MMPs, alfa1AT, SLPI, TIMPs) • Nível de EGF no Escarro (Fator de Crescimento Epidérmico) • Marcadores Urinários (marcador de degradação matricial -desmosine)

11. Células Tronco • Endotoxina na traquéia de ratos – mobilização de cél. Precursoras da MO – diferenciação em cél. Epiteliais e Endoteliais. Neuringer IP, Randell SH. Stem cells and repair of lung injuries. Respir Res 2004;5:6

12. Inibidores de Fosfodiesterase 4 • Cilomilast • Roflumilast • Efeitos Colaterais – náusea (PDE4D), diarréia, cefaléia, colite isquêmica (modelos animais), > suscetibilidade à Inf. Por Klebsiella (diminuição do TNF Alfa) • Inalatória (tofimilast)?

13. Fosfodiesterase 7 • Neutro, Cél. T, Mono, Macrófagos. • BRL 50481 tem pouco efeito,porém potencializa os efeitos PDE4. Smith SJ et al. Ubiquitous expression of phosphodiesterase 7A in human proinflammatory and immune cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;284:L279–L289 Smith SJ et al. Discovery of BRL 50481, a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages and CD8+ T-lymphocytes. Mol Pharmacol 2004;66:1679–1689

14. Leucotrienos B4 • Inflamação Neutrofílica em DOPC • Antagonistas de Receptor BLT1 (LY293111 e SB225002) • Bloqueio da 5 Lipoxigenase (BAYx1005). Luster AD, Tager AM. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way. Nat Rev Immunol 2004;4:711–724 Goodarzi K et al. Leukotriene B4 and BLT1 control cytotoxic effector T cell recruitment to inflamed tissues. Nat Immunol 2003;4:965–973

15. Fator de Necrose Tumoral Alfa • Infliximab – anticorpo humanizado monoclonal • Etanercept – receptor de TNF solúvel IL-1Beta, IL- 6, IL-11 e IL-17. Stephen IR. The Safety and Efficacy of Infliximab in Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease.AJRCCM 2007(175)926-34

16. Pequenas Moléculas • Antagonistas seletivos • TGF-Beta1 • Receptores de Quimiocinas, IL-8, CXCR-1, CXCR-2.

17. Miscelânea • Ácido Retinóico • Metaloproteínas • Inibidores Sintetase Óxido Nítrico • Antioxidantes • Inibidores de NF-KapaB............... • Genes e Proteínas. Hind M, Maden M. Retinoic acid induces alveolar regeneration in the adult mouse lung. Eur Respir J 2004;23:20–27 Taggart CC, Greene CM, Carroll TP, O'Neill SJ, McElvaney NG. Elastolytic proteases: inflammation resolution and dysregulation in chronic infective lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1070–1076

18. Mediadores Lipídicos • PG E2, PG F2 e Tromboxane estão aumentados em DPOC. Montuschi P et al. Exhaled leukotrienes and prostaglandins in COPD. Thorax 2003;58:585–588

19. COPD: The Pathological Networking Alvo errado.  O alvo é um processo não ativo na doença. O alvo é um processo que tem uma mínima contribuição na Doença. O alvo é um processo marcador, não um causador da Doença. O alvo é um processo não modificável (enfisema). Redundância  O alvo é um componente ativo da Doença, mas outros processos ou moléculas tem a mesma capacidade e a terapia falha no bloquear a Doença. A molécula errada.  O alvo é correto, mas o agente terapêutico tem eficácia limitada em função de farmacocinética, farmacodinâmica ou eventos adversos. Sabore I et al. Pathological networking: a new approach to understandig COPD Thorax 2007;62(8):733-8

21. Reversão da Resistência aos Corticóides • Teofilina (ativador da Histona Diacetilase). • Ativadores seletivos da Histona Diacetilase. • Antioxidantes. • Inibidores Sintetase do Ácido Nitrico. • Varredores de Peroxinitritos.

22. Novos Antiinflamatórios • Inibidores de Fosfodiesterase 4. • Inibidor da Proteinoquinase p38 Mitógeno Ativada. • Inibidor do Fator Nuclear kapa B. • Inibidores da Fosfoinositide 3 Quinase. • Inibidores de Moléculs de Adesão. • Macrolídeos Não Antibióticos. • Análogos do Resveratrol.

23. Histórico • Alfa Adrenérgicos injetáveis • Beta Adrenérgicos Orais • Beta Adrenérgicos Inalados • Beta Dois Adrenérgicos Inalados • Corticóide Inalado metabolismo da Droga Inalada