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LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS

LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS. Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Groupe Hospitalier Sud-Réunion Centre Hospitalier Régional de la Réunion

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LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS

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  1. LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Groupe Hospitalier Sud-Réunion Centre Hospitalier Régional de la Réunion JLGO, Liège, Septembre 2009

  2. WORKSHOP 2006 Réunion WORKSHOP 2008 Réunion

  3. Morbidité des troubles Hypertensifs de la grossesse 10% Des grossessesdans le monde (environ 25 millions/an) 1ère cause du retard de croissance Intra-Uterin 1ère cause de la prématuritémédicalementinduite 1ère cause de décèsmaterneldans les pays développés (3ème dans les pays en voie de développement)

  4. Evaluation de l’OMS http//www.who.int/reproductivehealth/publications ECLAMPSIE (CONVULSIONS) 700 000 grossesses/an. 43 000 décès maternels/an. PREECLAMPSIE 7 millions de grossesses/an. 22 000 décès maternels/an.

  5. L’ECLAMPSIEau GHSR 2001-2008 • 33 éclampsies en 7 ans ½ (2 à 8 par an), 0,1% des naissances • Taux naturel: 0,8 à 1% des naissances

  6. MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE (GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION) Contrôles Prééclampsies n= 29 999 n= 639 Prématurité 11,3% 67,3% PN < 1000g 1,5% 11,4% PN < 1500g 2,6% 28,8% PN < 2500g 12,5% 75,0% Césariennes 16,6% 69,1% Décès fœtaux 1,5% 3,8% Transferts en néonatologie 6,6% 53,5%

  7. Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie 1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques=> découverte de l’HTAgravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

  8. TOXEMIAS of PREGNANCY Kosmack GW 1931 THE TOXEMIAS ofPREGNANCY William J Dieckmann 1952 GEOGRAPHICAL EPIDEMIOLOGYof THE TOXEMIAS ofPREGNANCYM. Davies 1971 HYPERTENSIVE DISORDERS of PREGNANCY Leon C Chesley 1978 (2nd Ed. 1999) PREECLAMPSIA Ian MacGillivray 1983

  9. Le Dogme du XXème siècle Les troubles hypertensifs de la grossesse sontunemaladie de primipares sans récurrencelors des autresgrossesses

  10. MAURICEAU 1694   LE TRAITE DES FEMMES GROSSES  « Les Primiparessont de loin à plus fort risque de convulsions que les multipares »

  11. BOSSIER de SAUVAGES 1739 In PATHOLOGIA METHODICA  Proposa le substantif « ECLAMPSIE » Pour différencier cette pathologie de l’épilepsie commune

  12. Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie 1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques => découverte de l’HTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970. Double implantation trophoblastique . R Pijnenborg

  13. Failure of invasion of extravillous trophoblast cells in pre-eclampsia

  14. Pourquoiune double implantation trophoblastiquequedansl’espècehumaine? La Taille du cerveau foetal

  15. Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie • Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique. R Pijnenborg Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée J.Roberts. C Redman

  16. PREDISPOSITION VASCULAIRE Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) Hyperhomocystinémie Obesité Dyslipidémie Diabète. Résistance à l’insuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

  17. Etapesprincipalesdans la compréhension de la Prééclampsie 1903 Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique R. Pijnenborg Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée. Roberts, Redman. 1970-1990  Maladie de couple Le «problème de la paternité»

  18. THE “CHANGING PATERNITY” PROBLEM 1980 Ikedife. 74% of 46 eclamptic multiparae had changed the father (10% in ctrl multiparae) 1993 Robillard. 34 preeclamptic multiparae 62% new fathers vs 16% in 60 controls (retrospective study) 1994 Robillard. 72 gestational hypertensive multiparas, vs 633 controls multiparas (prospective cohort) 66.7% new fathers gestational HBP vs 24% in ctrls 2000 Tubbergen 333 multiparous women with hypertension, control group 182 multiparous.paternity OR 8.6 [3.1-23.5] preeclampsia Changing paternity OR 10.9 [3.7-32.3] HELLP

  19. THE "SEXUAL COHABITATION" PROBLEM 1977 Marti & Hermann. "Immunogestosis: a new etiologic concept of 'essential' EPH gestosis, with special consideration of the primigravid patient". 83 primigravidas, 38 hypertensive, 55 controls Average intercourse before conception 59.4 vs 191.1, p < 0.0001 1994 Robillard. Prospective study in the Caribbean

  20. Gestational HBP risk(%). 957 patients

  21. Cohabitation before conception (months) Adjusted OR (95% CI)* 0-4 11.6 (6.4-20.9) 5-8 5.9 (2.9-12.5) 9-12 4.2 (1.7-10.4) >12 1.0 Robillard et al, Lancet 1994 *adjusted for age, gravidity, partnership status, education and ethnic origin

  22. Duration of cohabitation OR (95% CI) 0-4 months 17.1 [2.9-150.6]* 5-8 months 8.9 [0.7-239.8] 9-12 months 1.2 [0.1-11.5] >12 months 1.0 Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol. 2003 188:1241 *p=.004 Wald Chi-Square test for trend statistically significant (p=.002)

  23. Exposure  6/12 compared to > 6/12 period Primigravid women:  6/12 OR 1.8 (95% CI, 0.7-4.5) Multigravid women:  6/12 OR 3.9 (95% CI, 1.2-13.4) P = 0.02 South African Study. Effect of sexual cohabitation (exposure to sperm antigens?)

  24. Revisiting the epidemiological standard of preeclampsia: primigravidity or primipaternity? PY Robillard, G. Dekker, T. Hulsey European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1999;84:37-41

  25. « NOUVEAU PARADIGME » • Les Troubles hypertensifs de la grossessesontplutôtunemaladie des nouveaux couples concevantrapidementune première grossesseaprés le début de leur cohabitation sexuelle • QUE la “maladie des primipares” seulement

  26. Primigravidity Primipaternity model Primigravid preponderance Yes Yes Previous pregnancy protective Yes Yes* No social-status influence Yes Yes Young mothers, teenage No Yes Unmarried preponderance No Yes Variations during wars Possible** Yes Variations during time No Possible Variations/ethnic groups No Possible Geographic variations No Possible Change Paternity No Yes IV donor sperm No Yes * In case same father only ** drop in primigravid deliveries

  27. 2 MAIN PREDICTIONS • 1) Miscarriages and abortions are protective in successive pregnancies only if all pregnancies are from the same father. Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women. Saftlas et al. Am. J. Epidemiol. 2003 157(12);1108-1114 • 2) Artificial donor insemination (and not regular husband) and oocyte donations should be at high risk of PE

  28. Epidemiological findings which support the relationship between pre-eclampsia and tolerance system Frequency of Preeclampsia donated spermatozoa semi-allograft semen exposure(-) 18.2% allograft semen exposure(+) ovum donation 16.0% allograft semen exposure(-) 33.0% donated embryo (Salha et al. Hum Reprod 1999;14:2268-2273) Allograft pregnancy such as donated embryo is a great risk of preeclampsia. 6) Frequency of pre-eclampsia in the cases of donated gametes is very high.

  29. COHABITATION COURTE AVANT CONCEPTION. PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE • Tolérance Immunologique à “l’hémigreffe foetale”. Pathologie de couple • Exposition au sperme.

  30. Last decade: Advances in immunology of preeclampsia • Lack of HLA-G (1990’s) • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)

  31. Immune imbalance and pregnancy failure Rejection Th1 Tolerance Th2 implantation failure ~5% spontaneous abortion ~10% pre-eclampsia ~3% normal

  32. Last decade: Advances in immunology of preeclampsia • Lack of HLA-G (1990’s) • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)

  33. II. Exposition au spermeSarah Robertson • Seminal « priming » for protection from pre-eclampsia- A unifying hypothesis J ReprodImmunol 2003. 59:253-265

  34. DC M TGF drives maternal immune ‘tolerance’ BLOOD Lymph node DECIDUA UTERUS Embryo day 1 day 5 TGF

  35. Last decade: Advances in immunology of preeclampsia • Lack of HLA-G (1990’s) • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) • Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby (2000-2004)

  36. III Cellules immunes gérant le processus: Les NK cells. Ann CROY • Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampsia? J Soc Gynecol Investig 2000. 7(1):12-20 . Where now for the Th1/Th2 paradigm of the gestational uterus? J Reprod Immunol 2001. 51(1):3-7 . Decidual NK cells: key regulators of placental development (a review) J Reprod Immunol 2002. 57(1-2):151-158

  37. Les NK cellssont le principal type de leucocytes présents dans l’endomètre au moment de l’implantation et dans la decidua au début de la grossesse quand le placenta est établi.

  38. Decidual Leukocytes • 70% CD56bright NK cells • 20% CD14+ Macrophages • 1% Dendritic Cells • 10% T cells • Rare B cells

  39. IV Compatibiltédans le systèmeinné: L’HLA Trophoblastique • Les molécules HLA de type I existent sur la majorité de cellules nucléées A BC E F • Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA de type I C E G

  40. NK CELLS/trophoblast HLA-C • Grande diversité des recepteurs KIR (Killer-cell immunoglobulin-like receptors) • Chaque grossesse va mettre en jeu des combinaisons différentes d’HLA-C foetal (père) et des récepteurs KIR maternels Moffett-King Nature Rev Immunol 2002 (2): 975 Chaque grossesse représente une interaction spécifique et unique au niveau d’un couple ne mettant pas en jeu les lymphocytes T

  41. Maternal KIR and fetal HLA-C genes « mismatching » • Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success Hiby, Moffett-King et al. J Experimental Medicine Octobre 2004

  42. Activating signal from maternal KIR is beneficial if HLA-C Group 2 is presented in fetus NK cell NK cell Troph Troph Normal Pre-eclampsia Activating KIR + AA genotype HLA-C2 epitope Activating Signal favours trophoblast invasion

  43. Last decade: Advances in immunology of preeclampsia • Lack of HLA-G(1990’s) • Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) • Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) • Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby (2000-2004) • Dysregulation of angiogenic factors by complement activation Girardi et al JEM 2006 203(9):2165-75. • Role of hyperglycosylated HCG (≈ 2007) • Role of regulatory T-cells (T-Reg) (≈ 2006)

  44. V. Le Problèmemajeur: LA MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE Les LYMPHOCYTES T Régulateurs

  45. VI. Est-ce que tout est un problème immunologique dans la prééclampsie? Probalement que NON

  46. Gestational HBP risk(%). 957 patients

  47. PREDISPOSITION VASCULAIRE Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) Hyperhomocystinémie Obesité Dyslipidémie Diabète. Résistance à l’insuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

  48. GRADIENT EN FONCTION De l’ÂGE MATERNEL 1998 Lie. Registre des naissances Norvège 1967-1992. 1,7 million de naissances. BMJ 1998;316:1343-47 • Incidence 30% d’augmentation tous les 5 ans d’âges maternels. facteur 15-19 ans 1 20-24 ans 1.3 25-29 ans 1.7 30-34 ans 2.2 35-39 ans 2.8 40-44 ans 3.6 45+ 4.6

  49. Hypothèse: Cette augmentation en fonction de l’âge est due à l’expression des facteurs génétiques aux thrombophilies et maladies vasculaires MAIS, chez les femmes jeunes (15-25 ou 15-30 ans) Le problème de la PATERNITE est PREPONDERANT.

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