1 / 97

MİGREN TEDAVİSİNDE YENİ UFUKLAR CGRP VE ÖTESİ

MİGREN TEDAVİSİNDE YENİ UFUKLAR CGRP VE ÖTESİ. Prof. Dr. Aynur Özge Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD. AKIŞ. Bölüm 1 Migren ve Türkiye gerçekleri Bölüm 2 Migren mekanizması ve Ağrı tedavisi CGRP ve tedavideki yeri Umut veren diğer tedaviler. Migren.

mcgovern
Download Presentation

MİGREN TEDAVİSİNDE YENİ UFUKLAR CGRP VE ÖTESİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. MİGREN TEDAVİSİNDEYENİ UFUKLARCGRP VE ÖTESİ Prof. Dr. Aynur Özge Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD

  2. AKIŞ • Bölüm 1 • Migren ve Türkiye gerçekleri • Bölüm 2 • Migren mekanizması ve Ağrı tedavisi • CGRP ve tedavideki yeri • Umut veren diğer tedaviler

  3. Migren • Uygun genetik yatkınlığı olan bir bireyde uygun çevresel uyaranlarla o.ç. özgün başağrısı atakları • Kadın & Erkek farklı • Yaşa ve komorbiditelere göre farklı fenotip • Migren yalnızca başağrısı değildir ! • Tüm dünyada sosyal ve ekonomik yük açısından ilk 10 hastalık listesinde.

  4. Migren Kliniği

  5. Migren ağrıdan çok daha fazlasıdır… Başağrısı CarlosM.Villalón, JesOlesen.The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigrainedrugs. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.09.003

  6. erkek kadın % 40 toplam 30 20 10 0 18-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-65 Migren üretken çağdaki insanları daha çok etkiler… Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  7. Migren engellilik açısından önemli bir hastalıktır…

  8. Türkiyede migren prevalansı (%) Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  9. Kronikbaşağrısıbozuklukları • Kronikmigren • KronikGerilim Tipi Başağrısı • Hemikraniyakontinua • YenibaşlangıçlıGünlükbaşağrısı TÜM BAŞAĞRILARININ %10-15’ni oluşturur. Ancakhastalıkyükününçoğubuhastalarileilişkilidir

  10. Türkiyede Kronik Migren veOlası Kronik Migren prevalansı (%) Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  11. başağrısı için ilaç kullanımı * 1998 çalışmasındaki oranlar Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  12. migrenliler (n=871) Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  13. İLAÇ AŞIRI KULLANIMI Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  14. migrenlilerde profilaksi (n=871) Ertaş M et al, 1998, 2008 ve 2013

  15. Başağrısının sosyoekonomik yükü • Semptomların yükü • Ağrı- mağduriyet • Yüke bağlı özürlülük • Yaşamdan kaybedilen özürlü yıllar • Yükün maliyeti • Üretkenlik kaybı • Sağlık harcamaları

  16. Migren • 1.1 Aurasız Migren • 1.2 Auralı Migren • 1.2.1 Tipik auralı migren • 1.2.1.1 Başağrılı tipik auralı migren • 1.2.1.2 Başağrısız tipik auralı migren • 1.2.2 Beyinsapıauralı migren • 1.2.3 Hemiplejik migren • 1.2.3.1 Ailevi hemiplejik migren (FHM) • 1.2.3.1.1 Ailevi hemiplejik migren tip-1 (FHM1) • 1.2.3.1.2 Ailevi hemiplejik migren tip-2 • 1.2.3.1.3 Ailevi hemiplejik migren tip-3 • 1.2.3.1.4 Diğer odaktaki Ailevi hemiplejik migren • 1.2.3.2 Sporadikhemiplejik migren • 1.2.4 Retinal migren • 1.3 Kronik migren • 1.4 Migren komplikasyonları • 1.4.1 Migren statusu • 1.4.2 İnfarktsız ısrarlı migren aurası • 1.4.3 Migrenözinfarkt • 1.4.4 Nöbeti tetikleyen migren aurası • 1.5 Olası migren • 1.5.1 Olası aurasız migren • 1.5.2 Olası auralı migren • 1.6 Migren ile ilişkili olabilen epizodik sendromlar • 1.6.1 Tekrarlayıcı gastrointestinal bozukluk • 1.6.1.1 Siklik kusma sendromu • 1.6.1.2 Abdominal migren • 1.6.2 Benignparoksismalvertigo • 1.6.3 Benignparoksismaltortikollis

  17. AURASIZ MİGREN • Tanı ölçütleri; • B-D ölçütlerini karşılayan en az 5 atak • Tedavi edilmezse veya tedavi başarısız olursa atakların 4-72 sat sürmesi • Aşağıdaki başağrısı özelliklerinden en az ikisinin olması • 1.Tek taraflı yerleşim • 2. Zonklayıcı özellik • 3. Orta veya şiddetli atak • 4. Rutin fiziksel aktivite ile alevlenme • Aşağıdaki bulgulardan en az birinin eşlik etmesi • Bulantı ve/veya kusma • Fotofobi ve/veya fonofobi • Bulguların başka bir ICHD-III tanısını karşılamaması

  18. AURALI MİGREN Ataklar ile zamansal ilişki içinde geri dönüşümlü serebral ve/veya beyinsapıdisfonksiyonunu yansıtan belirtilerin eşlik ettiği başağrısı ataklarıdır. • Tanı ölçütleri; • B-C ölçütlerini karşılayan en az 2 atak • Aura semptomlarından bir veya birkaçının eşlik etmesi • Görsel • Duyusal • Konuşma ve/veya lisan • Motor • Beyin sapı • Retinal • Aşağıdaki başağrısı özelliklerinden en az ikisinin olması • 1.En az bir aura semptomunun aşamalı olarak 5 dk dan uzun süre içinde gelişmesi • 2. Her bir semptomun 5-60 dk içinde sonlanması • 3. En az bir aura semptomunun unilateral olması • 4. En az bir aura semptomunu takiben bir saat içinde migren başağrısının başlaması • Bulguların başka bir ICHD-III tanısını karşılamaması

  19. Kan beyin bariyeri geçirgenliğinde artış Kortikal yayılan depresyon AURA Kortikal ve/veya beyinsapıekstabilitesinde bozulma • Ağrı Reseptörlerinin aktivasyonu • Nosiseptifmaracıların salınması (SP, NO, ANP) • Vasküler/metabolik ayrışma • Vazoaktifpeptidlerin salınımı (CGRP, NKA, SP)  nörojenikiinflamasyon, vazodilatasyon, protein ekstravazasyonu Endojen veya eksojen tetikleyiciler Beyinsapı Aktivasyonu Trigeminalnuccaudalis Dorsolateralpons Santral sensitizasyon AĞRI Duyusal sensitizasyon Fono/fotofobi Kütanözallodini Bulantı Vertigo Charles &Brenoon, 2011’den modifiye edilmiştir.

  20. CSD & Aura Bolay et al, 2002

  21. Trigeminovasküler yolak

  22. Steril nörojenikinflamasyon

  23. Nöropeptidler ve Migren Trigeminovasküler sistem aktivasyonunda etkili olan nöropeptidler: • Substans P • Vazoaktifintestinalpeptid (VIP) • PituiterAdenilatSiklaz Aktive edici Peptid (PACAP) • Kalsitonin Gen RelatedPeptid (CGRP) • Stimulasyonla sadece CGRP ve PACAP salınımı gözlendi • Oreksin???

  24. Migren de santral modülasyon

  25. Migren tedavisi Atak tedavisi Proflaksi Spesifik Flunarizinvb kalsiyum kanal blokerleri Nonspesifik TAD’lar SNRI/SSRI Antiepileptikler Beta blokerler Girişimsel tedaviler vb. • Spesifik antimigrented. • Ergotürevleri • Triptanlar • Gepantlar • ditanslar • Nonspesifikantimigrented. • NSAİİ lar • Analjezikler (Dib, 2008;Marmura, Silberstein, & Schwedt, 2015)

  26. 5HT-1B; vasküler • 5 HT-1D; nöronal • 5HT-1F ; santral nosiseptif etkili. Seratonerjik ilaçlar • Metiserjid • Ergo türevleri • Triptanlar • Birinci jenerasyon • Sumatriptan • İkinci jenerasyon • Zolmitriptan • Naratriptan, • Rizatriptan • Almotriptan • Eletriptan • Frovatriptan • Donitriptan • Avitriptan Triptanmonoterapisi migrenlilerin %25 i ve migren ataklarının %40’ında etkilidir (Diener & Limmroth,2001) Rubio-Beltrán, E., et al., Is selective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigrainetherapy? Pharmacology & Therapeutics (2018),

  27. 5 HT-1B & 5 HT-1F 5-HT1B ve presinaptik 5-HT1D reseptörleri • Nosiseptif ve antinosiseptif mekanizma ile ilişkili • Spinal kordun dorsalhornu(Castro et al.,1997), • Substantianigra, globuspallidus(Castro et al., 1997; Lindheet al., 2011) • Nucleustraktussolitarius (NTS), trigeminal nucleuscaudalis(TNC) (Castro et al., 1997; Longmore et al., 1997), • Periakuaduktal gri cevher (PAG) (Bartsch, Knight, & Goadsby, 2004;Castro et al., 1997), • Talamus’un ventroposteromedial nükleus’u (Shields & Goadsby, 2006), • Hipotalamikparaventriküler nükleus(PVN) (Robert et al., 2013) • Rostralventromedial medulla(Vera-Portocarrero, Ossipov, King, & Porreca, 2008)’da bulunur.

  28. Migren patofizyolojisi & Seratonerjik sistem & Triptanlar

  29. 5HT-1B; vasküler • 5 HT-1D; nöronal • 5HT-1F ; santral nosiseptif etkili.

  30. Selektif5-HT1F reseptör agonistleri = Ditanlar • LY344864 • LY334370: Plasebo ile kıyaslandığında (%8) bu tedaviyle 60 mg’da %37 ve200 mg’da %52 oranında başağrılı gün sayısında azalma • 4-(3-indolyl)piperidine • Lasmiditan(po, ıv): plasebo ile kıyaslandığında (%15) 100 mg (%28) ve200 mg (%32) atak tedavisinde etkilidir. • Piridinoyl-piperidine (Glennon & Dukat, 2002, Nelson et al., 2010). Rubio-Beltrán, E., et al., Is selective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigrainetherapy? Pharmacology & Therapeutics (2018),

  31. Ditanlar=5HT1F resagonistleri Lasmiditan • Koroner arterlerde vazokonstrüksiyon yapmaksızın migren atak tedavisinde etkilidir (Faz III) • Esas etki noktası? Yüksek lipofilik özelliği nedeniyle santral nosiseptif modülasyonu etkilemesi muhtemel. • Trigeminal lifler üzerinde yerleşik 5-HT1F reseptörleri CGRP salınımını da bloke eder. Rubio-Beltrán, E., et al., Is selective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigrainetherapy? Pharmacology & Therapeutics (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.01.005

  32. Lasmiditian • Faz III çalışmalar • SAMURAI çalışması  NCT02439320 • SPARTAN NCT02605174; placebo(%21), tek dozla 2 saatin sonundaki rahatlama oranı 50 mg için (%28), 100mg için (%31) ve200mg için (%38) • GLADIATOR NCT02565186

  33. CGRP • Beyin ve vücuttaki trigeminovasküler sistem sonlanma noktalarında bulunan, baş ve boyundaki duyusal innervasyonda rol alan 37 aminoasit’lik bir nörotransmitter. • 1982’de bulunmuş. • Migren atağında CGRP artışı ve ağrı mekanizmasında oynadığı kilit rol onu bir tedavi hedefi durumuna getirmiştir. • Farmakolojik olarak CGRP molekülü veya onun reseptörlerini hedefleyen monoklonal antikorlar geliştirilmiştir.

  34. CGRP ve Migren CGRP periferik ve santral sinir sisteminde özellikle migren ile ilişkili bölgelerde bulunur; dorsal kök ganglionu, trigeminalganglion, dorsalrapheçekirdeği ve serebellum 1988-Lars Edvinsson- Trigeminalganglionstimulasyonu-Serebral dolaşımda CGRP 1990-Peter Goadsby- Migren atağı sırasında CGRP artar ve sumatriptan tedavisi ile düşer CGRP infüzyonubaşağrısı atağını başlatır

  35. CGRP nerede? • Duysal nöronlar • Trigeminalganglion • Sinir sonlanmaları • Dorsal kök ganglionu • Ağrı transmisyonunda görev alan • Myelinsiz C lifleri • İnce myelinliAδlifleri • Eş zamanlı ekspresyon 5-HT1B-5-HT1D reseptörleri • Hipotalamus • Talamusta • Serebellum’da bulunur

  36. CGRP

  37. CGRP

  38. CGRP izoformları • Genetik olarak farklı kodlanan ve 3 aminoasit farkı bulunan 2 farklı izoformu vardır; • CGRPα (CGRP1)-SSS de bulunur • CGRPβ (CGRP2)- Enterik duysal nöronların presinaptik terminallerinde bulunur • G proteini ile 2 alt ünitten oluşan reseptörü vardır: • Calcitoninreceptor-like receptor (CLR) • Receptoractivity-modifying protein1 (RAMP1)

  39. CGRP reseptörü

  40. CGRP & Ligand & Antikor Mono Ab, CGRP Blokajı EPTİNE- GALKANO-FREMANOZUMAB Mono Ab, CGRP Reseptör Blokajı ERENUMAB Normal durum

  41. CGRP Serebralvasküler düz kaslar ve normal endotelde farklı etki gösterir Walker CS, Hay DL. CGRP in thetrigeminovascularsystem:a role for CGRP, adrenomedul-lin andamylin receptors?British Journal of Pharmacology (2013) 170 1293–1307

  42. CGRP Vasküler yatak

  43. CGRP & Nöron & Vasküler yapılar

More Related