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INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN. El deterioro cognitivo leve se describe como un estado transicional entre el envejecimiento normal y la EA. Déficit de memoria sin otros déficits cognoscitivos 10-15% desarrollan EA al año. Petersen,2001; Burns y Zaudig, Lancet 2002. INTRODUCCIÓN.

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  1. INTRODUCCIÓN • El deterioro cognitivo leve se describe como un estado transicional entre el envejecimiento normal y la EA. • Déficit de memoria sin otros déficits cognoscitivos • 10-15% desarrollan EA al año. Petersen,2001; Burns y Zaudig, Lancet 2002

  2. INTRODUCCIÓN ESPECTROSCOPIA POR RM • La ERM proporciona información bioquímica localizada in vivo. • Amplio uso en patología cerebral y en trastornos neurodegenerativos. • Kantarci demuestra un aumento del mioinositol/creatina en la sustancia gris de los individuos con DCL(Neurology,2000).

  3. OBJETIVOS • 1-Valor de la ERM 1H como método útil en el diagnóstico precoz de la EA por seguimiento de los DCL. • 2-Valorar si la ERM 1H detecta alteraciones bioquímicas características en los sujetos con DCL y cuales son las variables metabólicas . • 3-Caracterizar qué variables espectroscópicas diferencian mejor los DCL de los sujetos ancianos normales.

  4. OBJETIVOS • 4- Ver qué variable espectroscópica es más específica en el diagnóstico de los DCL y de los EA. • 5-Comprobar si existe un patrón espectroscópico regional diferencial entre los DCL y los EA en distintas fases de evolución. • 6-Comprobar la relación entre las lesiones hiperintensas en la sustancia blanca y el grado de deterioro cognitivo.

  5. MATERIAL Y MÉTODOS DISEÑO DEL ESTUDIO Se trata de un estudio prospectivo observacional, transversal y longitudinal en el que los sujetos a estudio van a ser sometidos a distintas pruebas que incluyen una valoración psicológica mediante tests (MMSE y ADAS) y la realización de una exploración radiológica que es la RM y la ERM para determinar el patrón metabólico regional en los sujetos explorados.

  6. MATERIAL Y MÉTODOS MUESTRA 47 sujetos en tres grupos GRUPO 1: • 21 pacientes DCL • 58-84 años (media de 73,2+/- 6a.) • 17 mujeres-4 varones • Años de educación:4-20a.(media 10,1+/-6a.)

  7. MATERIAL Y MÉTODOS MUESTRA GRUPO 2 • 11 sujetos controles normales • 51 –87años(media de 68+/-12 a.) • 4 mujeres –7 hombres • Años de educación:6-20 a.(promedio de 12,7+/-4,7a) • Familiares de pacientes y personal del hospital

  8. MATERIAL Y MÉTODOS MUESTRA GRUPO 3: • 15 pacientes EA • 61-81 años( media de 73 +/-5,8a.) • 10 mujeres-5 hombres • Años de educación:4-16 a.( promedio 6a.) • Este grupo se subdivide en 2 a)10 EA leves/moderados( 7 m-3 h) b)5 EA avanzados( 3 m- 2 h)

  9. MATERIAL Y MÉTODOS CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE LOS DCL 1.Quejas de memoria comunicada por el propio paciente o su familia. 2.Normalidad en las actividades cotidianas. 3.Función cognitiva global normal determinada por los tests de función intelectual general ( MMSE, ADAS, IQ ) 4.Alteración objetiva de la memoria u otra área de función cognitiva evidenciada por puntuaciones >1,5 DE por debajo de la media de la edad. 5.CDR ( Clinical Demential Rating, de Berg 1988 ) score de 0,5. 6. No existe evidencia de demencia. Petersen R et al.Arch Neurol 2001

  10. MATERIAL Y MÉTODOS CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE LOS EA • El diagnóstico de EA se hizo de acuerdo con los criterios de DSM-III-R para demencia y los criterios del NINCS-ADRDA ( National Institute of Neurologic and Comunicative Disorders And Stroke –AD and Related Disorders Association ) de 1984 para la EA . • La severidad de la demencia según la escala del CDR .

  11. MATERIAL Y MÉTODOS CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE LOS CONTROLES • 1.Individuos que funcionan independientemente dentro de la comunidad • 2.sin alteraciones neurológicas o psiquiátricas activas • 3.sin quejas de memoria • 4.con examen neurológico normal • 5.que no toman medicación psicoactiva a dosis que puedan afectar los niveles cognitivos.

  12. MATERIAL Y MÉTODOS Se excluyeron del estudio • Sujetos con anomalías estructurales que puedan producir demencias (Infartos cerebrales, tumores, hematomas subdurales, enfermedades asociadas, tratamientos farmacológicos) • Contraindicaciones generales para la RM: (Marcapasos, neuroestimuladores, implantes metálicos ferromagnéticos, metales en órbita, clips de aneurismas,claustrofobia)

  13. MATERIAL Y MÉTODOS PARÁMETROS DE LA RM • 1,5 Teslas SIGNA General Electric Systems, Milwaukee • Los parámetros usados en el axial DP-T2 TE-20-100; TR 10000; Eco T 8; matriz:256 x 256; FOV 24; SLI 3 y 1 NEX • En secciones 3D- potenciadas en T1, en inversión –recuperación y en spoiled gradient de todo el cráneo : TE Min FULL; PREP. TIME 300; flip angle 20; matriz 256 x 256; FOV 24; SLI 1.5; NEX 1; LOCS 124.

  14. MATERIAL Y MÉTODOS PARÁMETROS DE LA ERM-1H • Sistema LX automático del pack SV MRS PROBE /SV de General Electric que viene dentro del sofware del aparato. El sistema PROBE ajusta automáticamente la frecuencia del transmisor y del receptor . • La homogeneidad del campo magnético local se optimiza con el proceso de auto-shim en los tres planos del espacio mediante un gradiente de shimming lineal y se ajusta la supresión de agua (CHESS) antes de proceder a la adquisición PRESS • La secuencia utilizada tiene los siguientes parámetros: TE de 25 msec, TR de 1500, FOV 24; NEX 8 .

  15. AREA DE INTERÉS Y ESPECTROSCOPIA MATERIAL Y MÉTODOS

  16. MATERIAL Y MÉTODOS POST-PROCESADO DE LA ERM Se hizo mediante el sofware incorporado en la resonancia (Probe Quantool 2000;General Electric) con normalización de la altura y anchura de las curvas de forma a proceder a la identificación de los 4 picos de interés: • NAA centrado en 2,02 ppm • Cr centrado en 3,03 ppm • Cho centrado en 3,20 ppm. • mI centrado en 3,55ppm.

  17. MATERIAL Y MÉTODOS LESIONES SUSTANCIA BLANCA Hiperintensidades periventriculares • 0- ausentes • 1-finas líneas periventriculares • 2-halo periventricular • 3-bandas irregulares periventriculares que se extienden hacia sustancia blanca profunda. Hiperintensidades en sustancia blanca • 0- ausentes • 1-focos puntuales • 2-inicio de confluencia de los focos • 3-amplias áreas de confluencia. Fazekas et al.,1987

  18. MATERIAL Y MÉTODOS PUNTUACIONES EN LA ESCALA DE FAZEKAS 4 6 0

  19. MATERIAL Y MÉTODOS ANALISIS ESTADÍSTICO • Análisis de la varianza o ANOVA . • Con variables no parámetricas entonces se han sustituido por el test de Kruskal-Wallis o el test de Wilcoxon, que es la técnica no paramétrica paralela a la de t de Student. • Se consideran estadísticamente significativos los valores inferiores p<0,05.

  20. Variable Control EA Avanzado EA Leve- Moderado DCL 11 5 10 21 Median (Min - Max) Median (Min - Max) Median (Min - Max) Median (Min - Max) p-value Edad 68 (51; 87) 73 (61; 80) 72.5 (66; 81) 72 (58; 84) 0.5671 14 ( 6; 20) 8 ( 8; 16) 8 ( 4; 14) 6 ( 4; 20) 0.4631 RESULTADOS ANALISIS DEMOGRÁFICO • Las variables de tipo social (género,edad y años de educación) deben permanecer lo más constantes posible. Educación

  21. Variable Sexo p-value Mujer Hombre Total 31 16 47 n % n % n % Grupo Control 4 13% 7 44% 11 23% 0.0881 EA Avanzado 3 10% 2 13% 5 11% EA Leve-Moderado 7 23% 3 19% 10 21% DCL 17 55% 4 25% 21 45% RESULTADOS ANALISIS DEMOGRÁFICO • La distribución de la variable sexo se hace con el test de chi-cuadrado o Fisher

  22. p-value Media DE Media DE Media DE MMSE 28 2 21 5 16 6 * ADAS 6 3 19 7 23 12 * RM S. Blanca 1,7 1,5 2,2 1,3 3,2 1,7 NS * <0,001 NS-No significativo RESULTADOS COMPARACIÓN CLINICO-RADIOLÓGICADE LOS TRES GRUPOS DCL N=21 EA N=10 CONTROL N=10 +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_

  23. p-value Media DE Media DE Media DE NAA/Cr 1,49 0,18 1,37 0,1 1,43 0,13 NS mI/Cr 0,61 0,05 0,69 0,08 0,69 0,08 * Cho/Cr 0,62 0,13 0,66 0,1 0,66 0,1 NS mI/NAA 0,39 0,04 0,5 0,07 0,49 0,09 * *<0,001 **<0,05 NS-No significativo RESULTADOS ERM-1H DE LOS TRES GRUPOS EA N=10 CONTROL N=10 DCL N=21 +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_

  24. RESULTADOS ESPECTROSCOPIAS EA CONTROL DCL DCL DCL DCL DCL DCL

  25. RESULTADOS COMPARACIÓN ERM DE LOS TRES GRUPOS

  26. p-value Media DE Media DE Media DE Media DE MMSE 21 5 20 5 19 7 18 8 NS ADAS 18 7 21 9 24 14 25 15 NS RMS. Blanca 2,19 1,36 2,45 1,36 2,33 1,22 2,14 2,21 NS *<0,001 **<0,05 NS-No significativo RESULTADOS COMPARACIÓN CLINICO-RADIOLÓGICO LONGITUDINAL DCL VISITA 0 N=21 VISITA 1 N=11 VISITA 2 N=9 VISITA 3 N=7 +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/-

  27. p-value Media DE Media DE Media DE Media DE NAA/Cr 1,37 0,1 1,32 0,16 1,25 0,17 1,37 0,14 NS mI/Cr 0,69 0,08 0,71 0,05 0,72 0,04 0,73 0,07 NS Cho/Cr 0,66 0,1 0,63 0,07 0,65 0,05 0,7 0,09 NS mI/NAA 0,5 0,07 0,53 0,08 0,56 0,09 0,54 0,1 NS *<0,001 **<0,05 NS-No significativo RESULTADOS COMPARACIÓN ERM-1H LONGITUDINAL VISITA 0 N=21 VISITA 1 N=11 VISITA 2 N=9 VISITA 3 N=7 +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_ +/_

  28. RESULTADOS ERM-1H DE PACIENTE QUE CONVIERTE A EA 1-01 5-00 11-02 12-01

  29. RESULTADOS ERM-1H DE PACIENTE QUE NO CONVIERTE A EA 01-01 6-00 3-01 12-02 12-01

  30. RESULTADOS RELACIÓN ENTRE CONVERSIÓN DE LOS DCL-CIFRAS DE mI

  31. RESULTADOS ESTUDIO ERM LONGITUDINAL DE LOS DCL

  32. Media DE Media DE diferencia p-value MMSE 21 5 9 11 12 ** ADAS 19 7 38 9 17 ** RM S. Blanca 2,2 1,3 3,6 2,5 1,4 NS Media DE Media DE diferencia p-value MMSE 18 7 9 11 9 NS ADAS 25 15 38 9 13 NS RM S. Blanca 2,1 1,2 3,6 2,5 1,5 NS *<0,01 **<0,05 NS-No significativo RESULTADOS COMPARACIÓN CLINICO-RADIOLÓGICA LONGITUDINAL DCL vs EA AVANZADOS EA AVANZADOS N=5 DCL VISITA 0 N=21 +/- +/- +/- +/- +/- +/- EA AVANZADOS N=5 DCL VISITA 3 N=7 +/- +/- +/- +/- +/- +/-

  33. diferencia p-value Media DE Media DE NAA/Cr 1,37 0,1 1'35 0'1 0,04 NS mI/Cr 0,69 0,08 0'71 0'11 0,02 NS Cho/Cr 0,66 0,1 0'65 0.08 0,04 NS mI/NAA 0,50 0,07 0,53 0,11 0 NS diferencia p-value Media DE Media DE NAA/Cr 1,37 0.12 1,35 0,1 0,02 NS mI/Cr 0,73 0,04 0'71 0'11 0.02 NS Cho/Cr 0,7 0,1 0'65 0.08 0.05 NS mI/NAA 0,54 0,1 0,53 0,11 0,01 NS RESULTADOS COMPARACIÓN ERM-1H LONGITUDINAL DE LOS DCLvs EA AVANZADOS EA AVANZADOS N=5 DCL VISITA 0 N=21 +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- DCL VISITA 3 N=7 EA AVANZADOS N=5 +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- NS-No significativo

  34. DISCUSIÓN LOCALIZACIÓN DEL VOLUMEN DE INTERÉS • El cortex cingulado posterior forma parte del sistema de memoria • La calidad de los estudios ERM en el cíngulo posterior son superiores(Kantarci et al.,Neurology 2000) • Hallazgos en PET en EA precoz y en portadores asintomáticos del alelo APOEe4 corroboran hipometabolismo en cíngulo posterior.

  35. DISCUSIÓN RATIOS DE MIOINOSITOL • Proviene de mI fosfato, en las células gliales • Osmorregulador,mensajero intracelular y agente detoxificante • Alt. del ratio en : encefalopatía hepática, hiponatremia, diabetes mellitus y Sd. de Down. • Sd.de Down depósitos de proteína B amiloide y atrofia. • Incrementado en la EA respecto a demencia multiinfarto (aumento de Cr en la demencia vascular).

  36. DISCUSIÓN RATIOS DE MIOINOSITOL • Los ratios Mi/Cr se deben medir con tiempo de adquisición TE corto • Aumentado en los DCL respecto a los sujetos control • No diferencias estadísticas DCL-EA • Relación entre su incremento y la pérdida cognitiva(MMSE) • Su elevación precede la aparición clínica de la EA • En el estudio longitudinal,aumento progresivo .

  37. DISCUSIÓN RATIOS DE MIOINOSITOL • Activación microglial o astrocítica (asociación con placas neuríticas y depósitos de proteina ß amiloide)y en relación a cambios inflamatorios-desmielinizantes(Kantarci,2004). • Inhibición enzimática que afecta la cascada del fosfatidilinositol segundo mensajero (Miller,Radiology 1993)

  38. DISCUSIÓN RATIOS NAA/Cr • Predominantemente intraneuronal • Marcador de la densidad neuronal-numérico -funcional • Relación con proceso de mielinización(EM) • Relación fosforilación mitocondrial/ratios de NAA in vitro • Marcador del estado neurometabólico in vivo

  39. DISCUSIÓN RATIOS NAA/Cr • NAA/Cr en los DCL y en los EA vs control • Disminución progresiva en el estudio longitudinal • Interés en efectuar estudios en el cortex entorrinal e hipocampo(Técnicas multivoxel)

  40. DISCUSIÓN RATIOS NAA/Cr • Relación con la medicación-Donepecilo aumenta el ratio de NAA/Cr(Yu, 1999; Krishnan 2003)) • Asociación entre el descenso de NAA/Cr y la presencia del genotipo APOEe4(Klunk,1998) • Estudios in vitro correlacionan los niveles de NAA y el número de placas y ovillos neurofibrilares,marcadores del grado de enfermedad(de Groot,Neurology,2001).

  41. DISCUSIÓN RATIOS DE COLINA • Precursor en síntesis de la acetilcolina y fosfatidilcolina de la membrana celular. • Su aumento en relación con el incremento de intercambio de fosfolípidos de la membrana celular (Castillo ,Neuroimaging,1998) • Niveles aumentados, reducidos o iguales ( posible relación con el TE empleado)

  42. DISCUSIÓN RATIOS DE COLINA • Incremento no significativo en los DCL y EA vs control sano. • En la sustancia blanca , en relación a reducción de los componentes de mielina y reducción de cerebrósidos • Aumento de Cho corresponde a focos de hiperintensidad en sustancia blanca(Constans et al)

  43. DISCUSIÓN COCIENTE MI/NAA • Alto valor de significación diferenciando los sujetos normales de los DCL y de los EA • Discriminación pacientes EA frente a sujetos normales (Miller,1993;Petegrew,1994; García-Segura,2004)

  44. DISCUSIÓN LESIONES HIPERINTENSAS EN SUSTANCIA BLANCA • Incremento de las lesiones en los DCL y mayor en los EA • Microangiopatía hipertensiva,independientes de la atrofia cerebral(Hirono,Stroke,2000) • Encefalopatía arteriosclerótica subcortical-ERM de daño neuronal con dism. NAA y elev. Cho.(Brooks,1997)

  45. CONCLUSIONES • 1- La espectroscopia de protón único constituye una prueba poco fiable para el diagnóstico precoz de la EA aunque se observan cambios bioquímicos en los DCL que preceden en el tiempo a los cambios degenerativos cognitivos. • 2-El estudio espectroscópico de los DCL muestra unas alteraciones características desde el estudio basal con elevación del mI y del ratio mI/NAA y descenso del NAA.  

  46. CONCLUSIONES • 3-La ERM 1H permite diferenciar los DCL de los sujetos ancianos control normales y las diferencias espectroscópicas se observan en cuanto a un incremento de los valores de los ratios mI/Cr y mI/NAA y un descenso del NAA/Cr en los DCL . • 4-El valor de mI/NAA es el que mejor discrimina los DCL de los controles y tiene una alta especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de los EA.

  47. CONCLUSIONES • 5- La ERM 1H no permite diferenciar los DCL de los EA ya que los valores espectroscópicos son semejantes, apreciándose solamente una mínima diferencia en el ratio NAA/Cr, no significativa estadísticamente. Por ello no puede usarse actualmente como única exploración diagnóstica precoz de la EA. • 6- Existe una relación entre el número de lesiones hiperintensas de la sustancia blanca y el grado de deterioro cognitivo, observándose un incremento proporcional de las primeras respecto al mismo.

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