Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Rekommendation från workshop maj -99

1. Behandling avkronisk hepatit C hos vuxna och barn Rekommendation från workshop maj -99

2. Epidemiologi Hepatit C: ett globalt problem med en genomsnittlig prevalens på 3%. Prevalens i Sverige: 0,1- 0,5% (motsvarar ca 40.000 personer). Ca 30% bedöms utveckla cirrhos inom 20 år från smittotillfället. Uppemot 25 % av kroniskt infekterade förblir asymtomatiska. Ett mindre antal utvecklar cirrhos redan inom några år. Hos dessa patienter är incidensen av hepatocellulär cancer cirka 1-4% per år.

3. Epidemiologi Prognostiskt ogynnsamma faktorer: • Hög ålder • Manligt kön • Hög alkoholkonsumtion • Kronisk hepatit B • HIV

4. Inför behandling Övergripande mål: Förhindra cirrhosutveckling och minska risken för levercancer.

5. Överväganden inför behandling • För terapi krävs förhöjda transaminaser och viremi. • Prediktiva faktorer för progress av sjukdomen bör identifieras, t ex hög ålder vid debut av infektionen, hög alkoholkonsumtion och interkurrent infektion med hepatit B. • Beakta patientens förmåga att genomföra behandlingen. • Utredning med leverbiopsi bör göras med användande av ett nationellt accepterat scoringsystem. (se Tabell I)

6. Vilka patienter ska behandlas? • Viktigast: graden av fibros • Vid fibrosstadium > 2 bör terapi alltid rekommenderas om inflammation föreligger. • Vid mild fibros bör behandling övervägas endast om samtidig påtaglig inflammationsgrad > 2 föreligger. • Andra för patienten avgörande faktorer (förutom leverhistologin) som måste beaktas är livskvalitet och psykosocial situation.

7. Tabell 1 Förenklad version av scoringsystemet (Enligt H Glaumann) ScorePortal inflammationInterface hepatitLobulär nekrosFibros 0 Ingen Ingen Ingen Ingen 1 Minimal Minimal Endast inflammation Portal fibros 2 Måttlig Måttlig Ringa nekros Periportal fibros 3 Tämligen uttalad Tämligen uttalad Påtaglig nekros Kompletta septa 4 Uttalad Frekvent Uttalad med bridging Cirrhos med noduli

8. Vilka patienter ska inte behandlas? • Vid fibrosstadium < 1 och inflammationsgrad < 2 kan man avvakta med terapi. Dessa patienter bör kontrolleras regelbundet, i regel 1-2 gånger per år. • För närvarande rekommenderas ingen behandling av patienter med normala transaminaser. De bör dock följas regelbundet, t ex årligen med leverprover och eventuellt med leverbiopsi efter cirka fem år.

9. Akut hepatit C infektion Behandling av patienter med akut hepatit C kan övervägas men den kliniska nyttan är för närvarande bristfälligt dokumenterad.

10. Behandling av vuxna Alfa-interferon s.c. 3 milj enheter 3 ggr/vecka + ribavirin p.o. 1000-1200 mg dagligen • Tidigare obehandlade: Genotyp non-1: 24 veckors behandling Genotyp 1 med virusmängd <2-3 milj kopior/ml: 24 veckor Genotyp 1 med virusmängd > 2-3 milj kopior/ml: 48 veckor • Patienter med återfall (relapsers): 24 veckors behandling • Patienter som inte svarat på tidigare interferonterapi: Tillräcklig dokumentation saknas

11. Effekt/behandlingstid - tidigare obehandlade patienter Fas III-studier omfattande 1744 patienter: Interferon +ribavirin alt. interferon Primär effektvariabel: bestående virologiskt svar 24 veckor efter avslutad terapi.

12. Behandling av vuxna • Alkoholkonsumtion bör undvikas • Patienter med levercirrhos kan behöva 48 v behandling oavsett genotyp och virusmängd. • Antikonception för både män och kvinnor

13. Kontraindikationer • Vid kontraindikation för ribavirin rekommenderas interferon monoterapi i 48 veckor. För genotyp 1 med hög virusmängd saknas i denna situation effektiv behandling. • Vid kontraindikation för interferon saknas för närvarande dokumenterade behandlingsalternativ

14. Kontraindikationer för kombinationsterapi • Graviditet och icke optimal kontraception (män och kvinnor) • Svår hjärtsjukdom • CNS dysfunktion/epilepsi • Dekompenserad leversjukdom • Organtransplanterade (undantag levertransplantation) • Grav njurinsufficiens • Obehandlad svår anemi • Hemoglobinopatier • Autoimmun hepatit • Pågående eller nyligen avslutat missbruk • Neutropeni (LPK<1,5x109/l, poly <0,75x109/l) eller trombocytopeni (<50x109/l)

15. Kontraindikationer för kombinationsterapi Relativa kontraindikationer • Obehandlad depression och psykotisk sjukdom • Ej välinställd thyreoideasjukdom eller diabetes mellitus • Annan manifest autoimmun sjukdom • Mild benmärgssuppression

16. Biverkningar • Biverkningar vid kombinationsterapi är vanliga och leder i upp till 20% av fallen till terapiavbrott (vid 48 v behandling). I andra fall krävs justering av dosen. • Vid hemolys associerad med ribavirinbehandlingen måste dosen ofta minskas. Vid B-Hb < 85 g/l utsättes ribavirin. • Leukopeni och trombocytopeni bör föranleda justering av interferondosen. • För detaljer, se information i produktresuméerna

17. Interferon - biverkningar • Allmänna:Feber, trötthet, huvudvärk, muskel- och ledvärk, mag-tarmsymtom, håravfall, dermatit, överkänslighetsreaktioner. • Psykiska:Depression, oro, irritabilitet, koncentrationssvårigheter, sömnsvårigheter, förvirring. • Neurologiska:Yrsel, kramper, tinnitus, dimsyn. • Hematologiska:Leuko/granulocytopeni, trombocytopeni, måttlig anemi • Autoimmuna/immunologiska:Hypotyreos, hypertyreos, diabetes mellitus, hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni, SLE-liknande sjukdom • Övriga:Exacerbation av leversjukdom, hjärtarytmi, pneumonit, njurinsufficiens.

18. Ribavirin - biverkningar Hemolytisk anemiHudutslag, klådaCNS-symtom (irritabilitet, oro, depression, svårighet att sova)HostaMag-tarmsymtomMyalgi Huvudvärk

19. Grundförutsättning för behandling • Kronisk HCV-infektion med viremi, fastställd med validerat kvalitativt PCR-test • Inga kontraindikationer föreligger

20. Utredning före behandling • Anamnesen syftar till att belysa smittväg, infektionens duration och förekomst av kontraindikationer. • Den laboratoriemässiga undersökningen bör omfatta: • B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-celler), B-trombocyter • S-albumin, S-kreatinin och P/B-PK (PTK) • S-ASAT, S-ALAT, S-Alk fosfatas, S-bilirubin • P-IgG eller S-elektrofores • Autoantikroppar (ANA, SMA och AMA) • S-TSH och S-FT4 • S-Urat

21. Utredning före behandling • Leverbiopsi med bedömning enligt standardiserat nationellt scoringsystem • Genotypning. Om genotyp 1 påvisas bör viruskvantifiering utföras för bedömning av behandlingsduration. • Viruskvantifiering (HCV-RNA) (genotyp 1)

22. Monitorering under behandlingen • Klinisk undersökning (inkl vikt) var 3:e månad • Blodstatus (B-Hb, B-Leukocyter, Poly/mono eller B-Celler, B-trombocyter) var 4:e vecka, initialt dessutom vecka 1 och 2 • Leverstatus (S-Bilirubin, S-ASAT, var 4:e vecka S-ALAT) • S-TSH, S-FT4 var 3:e månad • S-Kreatinin, S-Na, S-K och S-Urat vid njurpåverkan

23. Uppföljning av viremi • Patienter som får 24 v behandling undersöks med HCV-RNA vecka 12. Vid förekomst av HCV-RNA överväges terapiavbrott. • Vid 48 v behandling bör HCV-RNA analyseras vecka 24. Vid viremi - övervägande som ovan. • HCV-RNA bör analyseras vid avslutandet av den planerade behandlingsperioden. Patienter med negativ HCV-RNA uppföljes med ASAT och ALAT efter en och tre månader. Vid stigande transaminasnivåer bör HCV-RNA kontrolleras. I övrigt kontrolleras HCV-RNA efter 6 och 12-18 månader.

24. Barn med kronisk hepatit C • Förekomsten av kronisk hepatit C hos barn är låg. 1998 rapporterades 62 fall under 16 års ålder i Sverige. • Akut och kronisk hepatit C hos barn ger få eller inga symtom. • Risken för utveckling av kronicitet är lika stor som hos vuxna. Spontan utläkning förekommer i liten omfattning. • Av biopserade barn har endast enstaka cirrhos. Fibros förekommer i minst en tredjedel av fallen.

25. Barn: utredning och behandling • Diagnostik: samma rekommendation som för vuxna. • Tolkningen av serologisk diagnostik hos nyfödda barn till HCV-infekterade mödrar försvåras dock av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 mån. ålder. • Endast dokumenterad erfarenhet av monoterapi med interferon föreligger.

26. Barn: utredning och behandling • Beakta kontraindikationerna (samma som för vuxna). Behandling bör ej ges under perioder med hög tillväxthastighet. • För behandling krävs en välmotiverad familj där barnet kan få adekvat stöd. • Om kontraindikationer saknas och förhöjda transaminaser föreligger bör leverbiopsi utföras inför ställningstagande till behandling.

27. Barn: utredning och behandling • Biverkningar: väsentligen som hos vuxna. Därutöver ses försämrad längd- och viktutveckling. • Provtagning före och under behandling: se rekommendation för vuxna. Dessutom skall längd- och viktutveckling följas. För virologisk monitorering föreslås bestämning av HCV-RNA efter 12 veckors behandling. Vid kvarstående viremi rekommenderas att behandlingen avbryts. • Ställningstagande till antiviral terapi bör göras i samarbete med specialistklinik med erfarenhet av behandling av barn med kronisk hepatit C.

28. Studier pågår... • där interferon ges dagligen de första veckorna när virusbördan är hög (induktionsbehandling). • med sk polyetylenglykosylerade interferoner (peg-interferoner) som innebär att interferon kan ges en gång/vecka. • med proteas-, helikas- och polymerashämmare. • där man ser till interferonets antifibrotiska och antiproliferativa effekt. Interferon prövas därför som underhållsbehandling till patienter som har en allvarlig hepatit C-sjukdom och som inte läker ut virologiskt på sedvanlig terapi.