Download
1 / 30
300 likes | 447 Views
Metabolismus myokardu. VKP 22. 3. 2010. Mlinar B, 2007. Energetická homeostáza. Vnímání inzulinových signálů v hypotalamu. Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus= primární receptivní oblast pro inzulin a leptin 2 typy neuronů:
E N D
Metabolismus myokardu VKP 22. 3. 2010
Mlinar B, 2007 Energetická homeostáza
Vnímání inzulinových signálů v hypotalamu Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus= primární receptivní oblast pro inzulin a leptin 2 typy neuronů: • Orexigenní[NPY(=neuropeptid Y)/AGRP (=agouti- related peptide) • Anorexigenní [POMC(proopiomelanokortin)/CART (cocaine-amphetamine-related transcript
Preference energetických substrátů v myokardu • Fetus a novorozenec-glykolýza • Dospělý jedinec-FFA • Dospělý jedinec s ICHS: anaerobní glykolýza • Dospělý člověk s DM: FA oxidace • Dospělý člověk se srdeční hypertrofií: glykolýza • Dospělý člověk se srdečním selháním: glyko- a lipotoxicita?
Interakce faktorů účastnících se v řízení energetické rovnováhy u člověka (von Haehling, 2007)
Patofyziologické mechanismy vedoucí k srdeční lipotoxicitě. • (A) Zvýšený příjem tuku, hepatická lipogeneze a lipolýza vedou ke zvýšeným hladinám cirkulujících volných mastných kyselin (FFA) a triglyceridů. Obezita a inzulínová rezistence mění signalizaci adipokinů. • (B) Změny cirkulujících FFA a signálních molekul vedou ke zvýšenému vychytávání FA, poklesu jejich oxidace a zvýšené syntéze toxických lipidových meziproduktů v srdci. • (C) Tyto molekulární změny v konečné fázy přispívají k rozvoji srdeční steatózy, kontraktilní dysfunkce, mitochondriální dysfunkce, dysfunkcedysfunkce endoplasmatického retikula a apoptóze (Wende AR., Abel, ED: Lipotoxicity in the heart, Biochimica et Biophysica Acta 1801 (2010) 311-319)
Kompetice glukózy a volných mastných kyselin v srdeční buňce
PDK 1-4 PDP 1-2 Nárůst vychytávání glukózy myokardiální buňkou, způsobený nezávisle insulinem a ischemií
Glukotoxicita a lipotoxicita v myokardu při nadbytku glukózy a volných mastných kyselin
Diabetická nemioc myokardu (DMD) • Diabetická srdce mají primární defekt ve stimulaci glykolýzy a oxidaci glukózy. Primární příčinou je zřejmě odchylka v řízení pohybu glukózy v myokardiálních buňkách v důsledku deficitu GLUT1 a GLUT4 nebo v jeho inhibici excesivním nárůstem oxidovaných FFA a následným deficitem karnitinu. • Bioenergetika myocytů je dále ovlivněna poruchami homeostázy kalcia (redukce Na+/K+ a Na+/Ca++ ATPáz) a deficitem myosinu.
Inzulínová rezistence • Myokardiální onemocnění spojené s anbormálním metabolismem je možno najít u pacientů s diabetem, hypertenzí, obézních a s metabolickým syndromem. • Endoteliální dysfunkce, změny modulace autonomního NS a zánětlivé procesy mohou dále hrát roli v rozvoji inzulínové rezistence. • Inzulínová rezistence vede k časným diastolickým abnormalitám LK u hypertenze a obezity.
Mechanismy srdeční dysfunkce indukované FA u diabetu: Zvýšené vychytávání FA kardiomyocyty zakládá vysfunkci kardiomyocytů několika mechanismy: Zvýšené tvorba ROS v cytosolu a v mitochondriích Zvýšený ER stress Tvorba ROS v důsledku zvýšeného vychytávání FA vede k uncouplingu mitochondrií a redukci produkce mitochondriální ATP FFA: free fatty acids; ROS: reactive oxygen species; ER: endoplasmic reticulum; Cyt. C: cytochrome c; FAOX: Fatty acid oxidation
K předchozímu obrázku • Schematické shrnutí mechanismů lipotoxicity: • (A) Transgennní modely zvýšeného vychytávání a uvolňování lipidů (B) mechanismy zahrnují: pokles mitochondriálního couplingu a oxidační kapacity, stres ER, změny složení membrány a její funkce, změněné genetické exprese prostřednictvím podpory uvolnění ligand pro transkripční faktory (např. PPAR). • (C) Akumulace toxických meziproduktů vede až k buněčné smrti. ACS, acyl-CoA synthase; FATP, fatty acid transport protein; LpL, lipoprotein lipase; DIO, diet-induced obesity; ROS, reactive oxygen species; DAG, diacylglyerol; IMTG, intramyocellular • triglycerides; ER, endoplasmic reticulum; FA, fatty acid; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors. Figure was produced using Servier Medical Art (www.servier.com).
Myokardiální lipotoxicita u diabetu • DM typu 2 většinou asociován s obezitou, což vede myokardiální lipotoxicitě. Ta navozuje apoptózu buněk a k srdeční dysfunkci. • Diabetes, obezita, inzulínová resistence a porucha glukózové tolerance vedou ke zvýšení obsahu lipidů v myokardu, které je nezávislé na hladinách triglyceridů v cirkulaci. • Tato intrakardiální akumulace triglyceridů souvisí s rozvojem diastolické, ne systolické dysfunkce. Není jisté, zda tatio akumulace je kauzální, nebo zda se jedná o marker metabolického prostředí v myokardu. • U pacientů (i obézních) s dobře kompenzovaným diabetem nižší výskyt.
Mitochondriální dysfunkce u diabetu • Redukce spotřeby kyslíku mitochondriemi • Zvýšená produkce H2O2. • Defekt mitochondriálního ATP-senzitivního K+ kanálu, který snižuje schopnost prekondiciování myokardu a tím zvyšuje riziko myokardiálního infarktu myokardu.
Hypertrofie levé komory u DM • Je nezávislý rizikový faktor srdečního selhání srdečního selhání, který se objevuje u DM 2 nezávisle na krevním tlaku. • Je publikován vztah mezi tloušťkou LK u žen s diabetem, nebo asociace u obou pohlaví. • Změny v geometrii srdce patří zřejmě k dlouhodobým efektů, asociavaným s DM 2 • Obezita podporuje koncentrickou hypertrofii LK nezávislou na hypertenzi • Cytokiny produkované v tukové tkáni: leptin je asociován se srdeční hypertrofií u obézních jedinců (tvorba ROS pod vlivem ET-1 • Resistin (makrofágy tukové tkáně) indukuje hypertrofii cardiomyocytů in vitro via IRS-1 a MAPK cestou. • Korelace mezi cirkulujícím interleukinem 6 a rizikem srdečního selhání spojeného s obezitou. • Inzulínová rezistence a hyperinsulinémie korelovány se zvýšeno masou levé komory, srdeční hypertrofií, obezitou a zvýšeným rizikem srdečního selhání. • Nárůst aktivity PI3K aktivity asociované s IRS1. Insulinová signalizace zřejmě působí jako růstový faktor pro srdeční tkáň, protože delece inzulínového genu vedou k redukce velikosti srdce.
Buněčná smrt u DM • U diabetických pacientů bez známek ischemické choroby srdeční zvýšený výskyt apopotické i nekrotické smrti všech typů srdečních buněk. • Koexistence diabetu a hypertenze zvyšuje podíl nekrózy, ale nikoliv apoptózy. • Activace systému renin-angiotensin system (RAS) vede ke zvýšení oxidativního stresu, apoptózy a nekrózy v kardiomyocytech a endoteliích pacientů s diabetem a konečným stadiem srdečního selhání
Intersticiální fibróza u DM • Diabetická kardiomyopatie je charakterizována intersticiální a perivasculární fibrózou. • Mechanismus ne zcela jasný: • Nárůst denzity TGFβ1 receptoru II v diabetickém myokardu. (Gen pro TGFβ je zvýšeně exprimován u diabetu).
Změny srdeční funkce u DM • Diastolic dysfunkce (DD) • Diabetická cardiomyopatie je charakterizována DD (40-75% všech pacientů s s DM 1a DM 2 bez CAD), která může předcházet rozvoji SD. • Indexy pro DD jako E/E’ a E/A poměry1 (kde E a A jsou „mitral peak velocity“ časného a pozního plnění komor a E’ je časně diastolická mitrální anulární rychlost) jsou změněny u pacientů s DM • Příčiny: akumulace lipidů, alterace homeostázy kalcia. Systolická dysfunkce (SD) • SD se manifestuje později, obvykle po rozvoji DD. Vyskytuje se až u 24% diabetiků bez CAD a hypertrofie LK.
Snížení kontraktilní rezervy u DM Dysfunkce levé komory indukovaná cvičením: porucha inervace srdečního sympatiku?
Změny v srdečním metabolismu u DM • Snížená utilizace substrátu • U diabetu vyšší koncentrace cirkulující glukózy a FFA. Srdce zvyšuje utilizaci FFA, tak jak klesá utilizace glukózy. U lidí s DM typ 2 a srdečním selháním byla prokázána myokardiální lipotoxicita s aktivací cílového genu pro PPAR alfa karnitin palmitoyl-transferázy 1 (svalové izoformy, mCPT1), který reguluje mitochondriální vychytávání FA. • U pacientů s DM a srdečním selháním prokázána down regulace GLUT4 a MEF2C mRNA oproti pacientů se srdečním selháním bez diabetu. • Protože jen FA jsou nedostatečné, u diabetických srdcí pozorujeme zvýšenou oxidaci FA, často doprovázenou nárůstem spotřeby kyslíku myokardem a redukovaným srdečním výkonem, což pozorujeme také u pacientů s obezitou nebo inzulínovou rezistencí
Systém renin-angiotensin-aldosteron RPR, renin/prorenin receptor; Mas, mas oncogene, receptor for Ang 1–7; AT2R, angiotensin type 2 receptorAT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP, insulin-regulated aminopeptidase; Ang IV receptor AMPA, aminopeptidase A; AMPM, aminopeptidase M; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; NEP, neutral endopeptidase.
I/D ACE - genotyping ID DD II
