Metabolismus steroidů

1. Metabolismus steroidů Petr Tůma, 3LF

2. Steroidy • lipidy • hydrofóbní charakter • syntetizovány z acetyl-CoA • izoprenoidy • během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? • cholesterol a jeho estery • pohlavní hormony • hormony kůry nadledvinek • žlučové kyseliny • vitamíny D • Steran • cyklopentanoperhydrofenantren • je syntetizován • není štěpen

3. Cholesterol • je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu • je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) • je složkou plasmatických membrán

4. Syntéza cholesterolu • orgánová lokalizace • játra, střevo, kůže, kůra nadledvin • subcelulární lokalizace • hladké endoplazmatické retikulum (ER) • množství • asi 1 g denně = endogenní cholesterol • asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) • regulační enzym:HMG-CoA-reduktáza • hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP(sterol regulatory element binding protein) a SCAP(SREBP cleavage activating protein)

5. Stupně syntézy cholesterolu • syntéza mevalonátu z acetyl-CoA • syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu • syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu • cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

6. Od acetylCoA, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu

7. Skvalen, lanosterol a cholesterol C30 C10 C30 C15 C27 C30

8. Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza • cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor proteosyntézy enzymu • platí pro endogenní i exogenní cholesterol Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy aktivní defosforylovaná forma málo aktivní defosforylovaná forma • glukagon→ ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice • inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace • kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu) • Plasmatické hladiny cholesterolu • 4 – 7 mM (nad 5 mM rizikové) z toho 2/3 esterifikováno • veškerý podíl vázán v lipoproteinech (LDL a HDL)

9. Co se stane s vytvořeným cholesterolem? • Esterifikace cholesterolu: • enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) • přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny • osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu • Cholesterol syntetizovaný v játrech: • podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra • rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny • asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny • malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno žlučí do střev – působením mikroorganismů → cholestanol • Cholesterol syntetizovaný v kůži • přeměna na 7-dehydrocholesterol → hormon D (kalcitriol) • Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz • syntéza steroidních hormonů

10. Metabolismus cholesterolu 7-dehydrocholesterol kalcitriol (vitamin D) zabudování do membrán kůže estery cholesterolu kortikoidy cholesterol progesteron žluč 75 % stolice steroidní pohlavní hormony žlučové kyseliny cholestanol

11. Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol Konjugáty cholesterol - hydrofóbní kyselina cholová - hydrofilní

12. Systém žlučových kyselin • primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová • syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče • sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová • funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce

13. Enterohepatální oběh žlučových kyselin

14. Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů • cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů • při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny) • reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O2), dehydrogenace (NADP+), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa) • konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách Rozdělení steroidních hormonů • progestageny • glukokortikoidy a mineralokortikoidy • androgeny (mužské pohlavní hormony) • gestageny (ženské pohlavní hormony) • hormon D - kalcitriol

15. Syntéza progesteronu • úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů • probíhá v kůře nadledvin, vaječnících a varlatech • progesteron (hormon žlutého tělíska) je syntetizován i u mužů štěpení postranního řetězce v mitochondrii pregnelonon cholesterol cytoplasma progesteron

16. Syntéza kortikoidů • postupnou hydroxylací progesteronu • glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11 • mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11 • probíhá v kůře nadledvinek • glukokortikoidy – zóna fasciculata • mineralokortikoidy – zóna glomerulosa mineralokortikoidy aldosteron glukokortikoidy kortisol progesteron

17. Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu • kortisol • nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid • regulace metabolismu proteinů a sacharidů – stimulátor glukoneogenese • inhibuje imunitní reakce • analogy: syntetické kortikoidy (progestiny)– potlačení zánětu • aldosteron • nejúčinnější mineralokortikoid • stimuluje reabsorpce Na+ v ledvinách přes Na+/K+ ATPasa • zvyšuje vylučování K+ a H+, nepřímo zvyšuje krevní tlak • kalcitriol = hormon D • prekursorem vitamín D a D2 • endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži • syntéza dokončena v játrech a syntetizován v ledvinách • absorpce Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech

18. Syntéza kalcitriolu kůže UV záření kůže 7-dehydrocholesterol cholesterol hydroxylace v ledvinách hydroxylace v játrech kalciol kalcidiol kalcitriol = hormon D vitamín D2 vitamín D

19. Androgeny - mužské pohlavní hormony • vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v testes a ovariích • nejúčinnější testosteron – Leydigovy buňky testes • méně účinné – dehydroepiandrosteron, androstendion DHEA dehydroepiandrosteron pregnelonon androstendion testosteron dihydrotestosteron

20. Estrogeny - ženské pohlavní hormony • vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných buňkách než progesteron) • přeměna – aromatizace kruhu A + ztráta C19 • nejúčinnější estradiol • méně účinný estron a estriol androstendion testosteron aromatasa aromatasa estron estradiol estriol

21. Fyziologická funkce pohlavních hormonů • progesteron • syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta • změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj mléčných žláz, udržuje těhotenství • estradiol • nejaktivnější estrogen • syntéza: vaječník, placenta • kontrola menstruačního cyklu – proliferace endometria, vznik sekundárních pohlavních znaků • testosteron • nejaktivnější androgen • syntéza: Leydigovy buňky v testes • diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků

23. Degradace steroidních hormonů • velmi krátký poločas rozpadu • steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit • inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A • inaktivační reakce převládají v játrech • konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou • vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

24. Mechanismus působení steroidních hormonů • přenášeny krví jako lipoproteiny • procházejí cytoplasmatickou membránou • receptory v cytoplasmě nebo v jádře • malý počet: 1000 – 10.000 • vysoká afinita: 10-8 – 10-10 mol/L • vysoká specifita • receptory tvoří dimery • transkripční faktory