Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique et de la dysmorphologie

1. Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique et de la dysmorphologie Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse

2. L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

3. Anamnèse • les antécédents maternels avant et pendant la grossesse •  risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies) •  ATCD de fausse-couches • circonstances et déroulement de la grossesse •  hypofécondité, S. échographiques (biométries++) •  âge parental • accouchement et période périnatale •  biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,… • histoire posnatale •  développement neuromoteur, sensoriel et cognitif, • comitialité, comportement, croissance et morphologie… •  évolution de la symptomatologie+++

4. L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

5. Arbre généalogique et symboles courants I 1 2 3 4 5 II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 III IMG 12 SAG 1 2 3 Femme Homme Sexe non connu Sujets hétérozygotes Sujets atteints Consultante Grossesse de 12 semaines d’aménorrhée gravidique Enfant mort-né Interruption Médicale de Grossesse Fausse-couche Vrais jumeaux Sujet décédé Union Divorce Consanguinité Absence de descendance Propositue ou Cas Index 12 SAG III3 Fig. 1

6. Rappels sur les maladies monogéniques • Dominance = l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote ou à l’état hémizygote • Récessivité = l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote mais l’entraine à l’état hémizygote • Pénétrance = capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype = pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui présente le phénotype

7. Rappels sur les maladies dominantes

8. gamètes 50% enfants malades 1 parent malade Hérédité dominante

9. ! MAIS… • elles ont souvent une expressivité variable... ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite... • elles ont parfois une expression pléiotropique... ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,... Rappels sur les maladies dominantes • peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille • sur plusieurs générations •  un sujet atteint a un parent atteint, •  risque de transmission de 50%, •  les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères • elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)... • elles peuvent avoir une pénétrance incomplète... • certaines paraissent non-mendéliennes... • affections à mutations dynamiques • affections avec anomalies de l’empreinte parentale

10. NEUROFIBROMATOSE tâches café-au-lait neurofibromes cutanés nodules de Lisch tumeur cérébrale (gliome)

11. Rappels sur les maladies récessives

12. gamètes 50% enfants porteurs sains (hétérozygotes) 1 parent porteur sain (hétérozygote) Hérédité récessive

13. gamètes 25% enfants malades 2 parents porteurs sains (hétérozygotes) Hérédité récessive

14. Rappels sur les maladies récessives • les parents d’un sujet atteint sont sains • affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie • sont favorisée par la consanguinité • dans une même famille la variabilité phénotypique est faible • le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple • ayant eu un enfant atteint est de 25% • le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est • faible sauf, • --> en cas de consanguinité • --> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile • --> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies • incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)

15. Rappels sur les maladies liées à l’X

16. gamètes 25% enfants malades (50% garçons hemizygotes) mère conductrice (hétérozygote) Hérédité récessive liée au chromosome X

17. ! MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations…. Rappels sur les maladies liées à l’X • les mutations récessives: • n’entraînent la maladie que chez les hommes • sont transmises par des femmes saines • le risque de récurrence dans la descendance d’une femme conductrice est de 25% • les mutations dominantes: • entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes • la maladie est toujours plus sévère chez les hommes • peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..) • le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux • peut être élevé • il n’y a jamais de transmission père-fils

18. Anomalie chromosomique déséquilibrée Affection autosomique et récessive probable Affection dominante et liée à l’X probable Cas isolé d’une affection autosomique et récessive ? Cas sporadique d’une affection dominante ? Cas isolé d’une anomalie chromosomique ? Les données généalogiques • recherche d’une consanguinité parentale; • origines géographiques, ethniques; • sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype; • recherche des antécédents familiaux •  fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs, • déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres… • une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine • génétique et inversement…

19. L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

20. Génétique clinique Impose un examen complet et méthodique • Tient compte de l’âge et du contexte familial • Intérêt des photographies • Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...

21. Dimension (PC) • = microcéphalie  Délétions chromosomiques (4p-, …)  Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…);  M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…)  S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel… = macrocéphalie • M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…) • S. de l’X fragile, FG synd.,… • Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver) • Forme (craniosténoses et variation physiologiques) •  Dolichocéphalie •  Brachycéphalie (sut. coronales); • Plagiocéphalies (asymétriques); • Scaphocéphalie (sut. sagitale); • Trigonocéphalie (sut. métopique) A/ TETE

22. A/ TETE • Anomalies du faciès 1- Etage supérieur - Cheveux hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect... - Front bombé, large, fuyant, rétraction temporale... - Sourcils clairsemés, fournis, synophris,... - Région péri-orbitaire comblement,... - Distance interorbitaire hyper et hypotélorisme - Fentes palpébrales orientation, dimension,... - Canthis épicanthus, télécanthus,... - Paupières ptosis, éversées, cils... • Globes oculaires forme (microphtalmie, anophtalmie..) •  situation (exophtalmie, enophtalmie..) •  coloration sclérotique •  iris (hétérochromie, aniridie..) •  motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)

23. A/ TETE • Anomalies du faciès 2- Etage moyen - Pommettes (malaire) hypoplasie, rétraction,... - Philtrum longueur, relief,... • Bouche taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...) • Cavité orale palais (ogival, fente,...) •  langue (macroglossie, lobulée,...) •  gencives (fibromatose, pigmentation,...) •  dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...) • Oreilles taille (microtie,...) • forme (dysplasique...) • implantation • pertuis prétragiens, tags,... • Nez racine / ensellure (déprimée, large, saillante,... •  arête (large, convexe, en bec,...) •  pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...) •  ailes (hypoplasiques,...) •  narines (antéversées... •  columelle (proéminente,...) •  cloison nasale (atrésie des choanes)

24. A/ TETE • Anomalies du faciès 3- Etage inférieur • Menton taille (micrognatie) •  position (retrognatie, prognatie,...) B/ EXTREMITES • Mains - Petites= acromicrie, brachymétacarpie,... - Aplasie digitale= ectrodactylie... • Polydactylie préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...) • Fusion digitale= syndactylie • Déviation digitale = clinodactylie • Flexion fixée proximale = camptodactylie • Arthrogrypose • Anomalies spécifiques  gros pouce, adductus, baguette de tambour,... • Dermatoglyphes plis palmaires, coussinets pulpaires,... • Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....

25. Petits= acromicrie, brachymétatarsie,... • - Grands gigantisme (Sotos) - Aplasie digitale= ectrodactylie... • Polydactylie préaxiale ou postaxiale • Fusion digitale= syndactylie (+++) • Déviation digitale = clinodactylie • Flexion fixée proximale = camptodactylie • Forme  plats, creux, dysplasiques (pied bot),... • Anomalies spécifiques  gros hallux • Dermatoglyphes plis capitonnés • Ongles  hypoplasiques, absences, épais, .... B/ EXTREMITES • Pieds • Membres • Absence= phocomélie (tétramélie) • Petit = micromélie • déviation  cubitus valgus, genu valgum • Dysproportion  macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ... • Anomalies spécifiques  absence de rotule,...

26. C/ THORAX et COU • Petit diamètre= dystrophie thoracique • - Court dysplasie spondyloépiphysaire • Sternum creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum) • Mammelons ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés • T. deformé  scoliose, chondrodysplasies... D/ ORGANES GENITAUX • Ambiguité sexuelle • Absencede vagin +/- utérus (S. de Rokitanski) • Macroorchidie • Cryptorchidie • Micropénis • Scrotum bifide E/ REVETEMENT CUTANE • Coloration • Proliférations  vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1) • Tâches pigmentées • - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....

27. F/ Croissance staturo-pondérale • maigreur lipodystrophie, marasme,... • obésité générale, tronculaire,... - petite taille harmonieuse ou non, notion de RCIU,... - gigantisme Sotos...