LINFOPRLIFERATIVOS GENERALIDADES “Hospital de Clínicas” Dr Ariel Corzo

1. LINFOPRLIFERATIVOS GENERALIDADES “Hospital de Clínicas” Dr Ariel Corzo

2. Linfomas Hodgkin No Hodgkin 15 %85% H. Clásico PredominioB T 95% Linfocitario 80 – 85% 15 – 20% 5%

3. LINFOMA NO HODGKIN

4. Epidemiología Incidencia 57.000 casos nuevos/año EE.UU, 25.000 muertes/año EE.UU Constituye el 4% de los cánceres diagnosticados anualmente, el 5% de las muertes por cáncer en hombres y el 4% en mujeres. Mayor incidencia en blancos y se incrementa con la edad. Edad y sexo L. linfocítico de células pequeñas en el anciano L. Linfoblástico en adolescentes varones y adultos jóvenes L. Foliculares entre 40 a 50 años L. Burkitt en niños y adultos jóvenes

5. Factores asociados al desarrollo de LNH • Trastornos del sistema inmune • Congénitos :_ inmunodeficiencia común variable • _ Sme de Wiskott-Aldrich • _ Ataxia-telangiectasia • _ Sme linfoproliferativo ligado a X • Adquiridos :_ receptores de transplante de órganos sólidos • ( 20% desarrollan sme linfoproliferativos ) • _ SIDA • _ tratamiento con metotrexate de enf. autoinmunes • _ Artritis Reumatoidea • _ E. de Hashimoto ( linfoma de tiroides ) • _ Sme de Sjögren

6. Agentes infecciosos _ EBV : 95% de los Linfomas Burkitt endémicos 40% de los Linfomas Burkitt esporádicos _ HCV : L. de la zona marginal esplénico L. linfoplasmocitoide _ HTLV-1 : leucemia-linfoma T adulto _ HVH-8 : Linfoma de derrame primario enfermedad de Castleman multicéntrica Discrasias de celulas plasmáticas _ H. pylori : linfomas MALT gástricos Exposición ambiental _ herbicidas ( ác. 2,4 diclorofenoxiacético ) _ RUV _ Solventes orgánicos

7. Estructura del ganglio linfático CORTEZA ZONA MARGINAL MEDULA HILIO Células de la zona marginal CD 5 - CD 76 - MANTO LB CD 5+ CD 23 +/-, LT CD 3+, B2Li CD 5 - CENTRO GERMINAL CENTRO GERMINAL Células foliculares dendríticas CD 21 +, inmunoblastos B, LT CD 3+, centrocitos, Centroblastos, B1Li CD 5- PARACORTICAL Zona Timodependiente : LT Células reticuloendoteliales , L T, L B Células plasmáticas

8. Morfología e Inmunofenotipo del sistema celular B Médula ósea Sangre periférica Tejidos Linfáticos Periféricos Pulpa Rearreglos IgH κ / λ pro pre intermedio CD 20 – Precursores B blastos B inmunoblastos B plasmocito plasmocito tipo Marschalco B1Li CD 5 – ( LB virgen ) Centro germinal Stem cell Blastos B, LT CD 3+, LB 2 Li CD 5- Células foliculares CD 21 + centrocitos Zona marginal Célula zona : CD 5 – marginal CD 76 - Sinusoidescélulamonocitoide : CD 5 – CD 76+/- KiB 3 + KIM 1P + B1Li CD 5 + CD 23 + Célula del manto: CD 5 + CD 23 - LT CD 3 + B1Li CD 5 + Zona del manto

9. LINAJE LINFOIDE B PRO B PRE B B MADURO CENTROFOLICULAR PLASMOCITO CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 HLA-DR HLA-DR HLA -DR HLA - DR CD 10 CD 10 +/- CD 10 TDT TDT CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD 34 CD 34 +/- CD 19 CD 19 CD 19 CD 19 CD 20 CD 20 CD 20 CD 22C CD 22 CD 22 CD 22 CD 38 CD 38  citoplas. Ig s Ig s Ig c LINAJE LINFOIDE T PRO T PRE T TIMOCITO MEDULAR LT HELPER LT SUPRESOR LT CITOTOXICO CORTICAL CORTICAL CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 TDT TDT CD 3 c CD 3 c CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD38 CD 38 CD 38 CD 4 CD 4 o CD 8 CD 4 CD 8 CD 4 o CD 8 CD 8 CD 8 CD 28

10. Presentación clínica La presentación clínica más frecuente es la linfadenopatía periférica. Mediastino ( 20% ) o retroperitoneo, como síndrome compresivos, Dolor retroesternal, síndrome de vena cava superior ( 3-8% ), Dolor abdominal, dolor epigástrico, vómitos Saciedad temprana, distensión abdominal Sme de compresión medular Obstrucción, hemorragia, perforación intestinal Sme de malabsorción Masa testicular ( 1%, frec. > 60 a. ) Citopenias ( M.O. 30–50 % LNH, 18–36 % alto grado, 40–90 % indolentes ) Hiperesplenismo Neuropatía periférica Sme de POEMS asociado a Enf. de Castleman Tos persistente Derrame pericárdico Derrame plural ( 10% )

11. Hepatomegalia difusa ( indolentes ) Esplenomegalia Fatiga, malestar y prurito ( menos del 10% ) Síntomas B: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna ( 40%, 47% alto grado, 25% indolentes ) Insuficiencia renal obstructiva, nefropatía por uratos( 2 – 14 %) Anemia hemolítica por Ac fríos o calientes Trombocitopenia inmune Hipercalcemia ( 15% ) Hiperuricemia 35 – 65 % tumor de origen desconocido pobremente diferenciado 10 – 35% extranodales al diagnóstico, 50 % durante la evolución, más frecuente GI y piel. Raro: próstata, ovario, gl. salivares, tiroides, vejiga, órbita, corazón, mama, gl. adrenales. Sme paraneoplásico: neurológico, hematológico, renal, dermatológico, GI, reumatológico

12. LNH bajo grado intermedio/alto grado Origen extraganglionar 10 % extraganglionar 35% Afectación ganglionar centrífuga centrífuga Extensión ganglionar no contigua no contigua Afectación SNC < 1 % < 10 % Afectación hepática > 50 % infrecuente Invasión de M.O. > 50 % < 20 % M.O. como mal no si pronóstico

13. Clasificación REAL modificada por la Organización Mundial de la Salud, Lyon IARC Press, 2001 (WHO) Linfomas de células B Células precursoras Linfoma / leucemia linfoblástico B Células maduras Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeños Leucemia prolinfocítica B Leucemia de células peludas/vellosas Linfoma linfoplasmocítico Linfoma de células del manto Linfoma folicular Linfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT) Linfoma ganglionar de la zona marginal Linfoma esplénico de la zona marginal Linfoma B de células grandes difuso Linfoma de Burkitt Plasmocitoma Mieloma múltiple 1

14. Linfoma de células T Células precursoras T / NK Linfoma / leucemia linfoblástico T Linfoma blástico NK Periféricos – Inmunocompetentes – Células maduras Predominio leucémico diseminado Leucemia prolinfocítica T : Prolinfocítica Células pequeñas ( 20 % ) Células con núcleos cerebriformes ( 5 % ) Leucemia linfocítica de grandes células granulares T / NK Leucemia NK agresiva Leucemia / linfoma T del adulto HTLV 1 +, variantes clínicas : Aguda Crónica Linfomatosa Smaldering 2

15. Predominio Nodal Linfoma T angioinmunoblástico Linfoma de grandes células anaplásicas T/NK sistémico, variantes morfológicas por inmunohistoquímica : Linfohistiocítico Células grandes Linfoma Nodal T/NK no especificado – Linfoma periférico sin otras características Linfoma T de morfología diversa Predominio Extranodal Linfoma extraganglionar NK / T, tipo nasal Micosis fungoide Síndrome de Sezary ( variante sistémica o leucémica ) Linfoma T cutáneo primario de células grandes anaplásico (CD 30 +) Linfoma T paniculítico subcutáneo Linfoma T  hepatoesplénico Linfoma T intestinal, tipo asociado a enteropatía – L.T enteropático (CD 103 +) Linfoma Extranodal T/NK inespecífico Papulosis Linfomatoide 3

16. OMS ( WHO ) • la Leucemia Linfática Crónica se clasifica junto al • L. Linfocítico de células pequeñas, ambos son procesos • de LB pequeños CD 5 +, CD 23 + • el L. de células del manto se describe como entidad aislada • ( en la WF se describe como L. linfocítico de células pequeñas, • L. folicular o L. difuso de células pequeñas hendidas ) • el L. Inmunoblástico se clasifica como • L. difuso de células grandes • la categoría L. B de alto grado tipo Burkitt se • clasifica como L.Burkitt o L. B de células grandes • el término L. Folicular cambia a L. de centro folicular, • el L. nasal de células T/NK por L. angiocéntrico y el • L. Linfoplasmocitoide por L. linfoplasmocítico

17. Estadificación de LNH • evaluación clínica. • analítica: hemograma, ERS, Hepatograma, urea, creatinina, ácido úrico, • calcemia, Proteinograma, B2 microglobulina, LDH. • Frotis de sangre periférica • Imágenes: Rx tórax fte y perfil ( ensanchamiento mediastínico, • adenopatía hiliar, derrame pleural, infiltrado parenq.) • TAC de tórax con y sin cte ev • Toracoscentesis, biopsia pleural • TAC de abdomen y pélvis con y sin cte ev • Ecografía abdominal • Endoscopía alta y baja si: paciente sintomático, afectación de A. de • Waldeyer o ganglios mesentéricos.

18. Estadificación de LNH ( continuación ) • Medicina Nuclear: • Galio 67, antes y después del tratamiento, evalúa adenopatías • mediastínicas con mayor fiabilidad que las retroperitoneales • por captación intestinal y hepatoesplénica. • Tc 99, identifica lesiones óseas cuando hay dolor óseo, aumento de • la FAL o hipercalcemia. • SPECT • PET (Alta Sencibilidad y Especificidad para histologias de Alto grado) • Biopsia : ganglio periférico, mediastinoscopía, laparoscopía, gástrica, • M.O, toracotomía exploradora. • Aspirado de M.O.

19. Tratamiento de las biopsias _ Citología ( H/E ) _ Citogenética / FISH / Biología Molecular _ Citometría de Flujo: para fenotipo inmunológico en sangre periférica, M.O. y muestras líquidas obtenidas. _ Inmunohistoquímica con paneles de AcMo _ Cultivo microbiológico ( de plantearse diagnósticos diferenciales )

20. Estadificación según Ann Arbor de Linfomas No Hodgkin Estadio I : afectación de un solo grupo ganglionar o estructura linfática Estadio II : afectación de dos o más grupos ganglionares por encima o debajo del diafragma ( el mediastino se considera como zona única, mientras que las zona perihiliares son dos laterales ) Estadio III : afectación de linfáticos a ambos lados del diafragma Estadio IV : afectación de dos o más grupos ganglionares con afectación de uno o más parénquimas extralinfáticos no contiguos y/o de médula ósea. Subdivisiones aplicables a cualquier estadio Sufijo E : parénquima extralinfático contiguo afectado desde un grupo ganglionar Sufijo B : pérdida de peso inexplicable superior al 10% del peso corporal en los seis meses precedentes, fiebre inexplicable mayor de 38ºC o sudoración nocturna Sufijo A : ausencia de síntomas B Sufijo X : masa Bulky mayor de 10 cm Sufijo S :esplenomegalia

21. Pronóstico de los LNH • “ el subtipo histológico es el determinante • primordial de la sobrevida “ • Linfomas de Bajo grado: raramente curables ( posible en • estadios I/II precoces ). • Sobrevida de 6 – 10 años en L. foliculares • Linfomas de Intermedio y Alto grado,curación en • estadios I – II del 80 – 90 % y en estadios III – IV del • 30 – 40 %. ( 30 – 40 % diagnosticados en estadios I – II )

22. Factores pronósticos en LNH Linfomas de bajo grado : _ sensibilidad al tratamiento ( respuesta clínica o patológica ) _ estadio precoz ( I-II < 15 % ) ( Stanford, I/II < 40a. Sobrevida libre de enfermedad del 80% por 10 años con RT ) _ L. folicular mixto, escasa diferencia de respuesta al tratamiento y duración de remisión con L. de células hendidas

23. Linfomas de grado intermedio/alto : Proyecto Internacional de factores Pronósticos del LNH 1. Edad: ≤ 60 vs > 60 años 2. Estadios I-II vs a estadios III-IV 3. Número de localizaciones ganglionares. Negativo si es mayor de un sitio 4. Nivel de calidad de vida, perfomance status: 0-1 vs ≥ 2 5. LDH sérica: ≤ 1 vs > 1 vez el valar normal Grupo de riesgo : Bajo riesgo : 0 a 1 factor de riesgo Riesgo intermedio bajo : 2 Riesgo intermedio alto : 3 Riesgo alto : 4 o 5

24. Indice Pronostico Internacional IPI 1- Edad Menor de 60 vs Mayor de 60 2- LDH Normal vs Anormal 3- Estado Funcional (PS) 0-1 vs 2 o mayor 4-Compromiso ausente o 1 vs 2 o mas Extraganglionar localizacion localizaciones 5- Estadio I y II III y IV GRADOS DE RIESGO Numero de Factores SV 5 años Bajo 0-1 56 % Intermedio Bajo 2 44 % Intermedio Alto 3 37 % Alto 4-5 21 %

25. Factores Pronosticos en LNH Folicular FLIPI - Edad Mayor de 60 años - Estadio III-IV vs I-II - LDH Anormal vs Anormal - Nº de localizaciones extragangl: Menos de 4 o mas de 4 - Hemoglobina Menor de 12 o mayor de 12 Pronostico Nº de Factores SG (5 a) (10 a) Bueno 0-1 90 70 Medio 2 77.6 51 Pobre 3 o + 52.5 35

26. Sobrevida a 5 postratamiento de los LNH años Agrupación basada en rangos de sobrevida a 5 años NO por Historia Natural, sino en pacientes que recibieron tratamientos modernos. Las entidades dentro de cada grupo pueden requerir diferentes tratamientos Sobrevida Buena (~55%) Linfoma Linfoplasmocítico Linfoma Linfocítico / LLC Linfoma de células B de la Zona Marginal, nodal Sobrevida Superior (~ 75%) Linfoma de células B de la Zona Marginal Linfoma Folicular Linfoma de células grandes Anaplásico Sobrevida Pobre (~45%) Linfoma Difuso de células grandes Linfoma Burkitt Linfoma Burkitt-like Sobrevida muy Pobre (<30%) Linfoma de células del Manto Linfoma Linfoblástico Linfoma T Periférico

27. TRATANIENTO El tratamiento consiste en Usar Drogas Quimioterapicas Solas o en asociacion. (la radioterapia para casos especiales). • Monoquimioterapia: Clorambucilo • Poliquimioterapia: CVP – CHOP – Hiper CVAD etc. • Análogos de Purinas: Fludarabina, Cladribine • Ac Monoclonales: Rituximab (Anti CD 20), Alentuzumab (Anti CD 52). • TAMO (Transplante Autologo de Medula Osea) • TALLO (Transp. Alogenico de Med. Osea)

28. LINFOMA HODGKIN

29. Linfoma Hodgkin Subtipo Histologico LH Clasico • Esclerosis Nodular • Celularidad Mixta • Deplecion Linfocitaria • Rico en Linfocitos Predominio Linfocitico Nodular

30. Marcacion Diferencial en LH LHC LHPLN CD 15 + - CD 30 + - CD 20 + / - + CD 45 - + EMA - + Backround T (menor B) B (menor T)

31. Modificaciones de Cotswolds - Utilizar X si existe enfermedad voluminosa - Indicar numero de regiones ganglionares afectas con un subindice (III3) - El estadio III puede dividirse en III1 (con o sin afectacion nodal, eplenica, hiliar, celiaca o portal) y III2 (con afectacion de ganglios para-aorticos, iliacos, mesentericos) - El estadiaje debe clasificarse en estadio clinico (CS) o patologico(PS) - La afeccion patologica de un organo determinado debe indicarse mediante un subindice (M: MO, H: Higado, L:Pulmon, O:Hueso, P: Pleura, D:Piel) - En la RC incierta/no confirmada persisten anomalias radiologicas de significado dudoso

32. Factores Pronosticos • En estadios Localizados ( I – II ) EORTC GHSG - Ausencia de masa mediastinica - No masa mediastinica Voluminosa - VSG menor de 50 (E A) - VSG menor 50 (E A) menor de 30 ( E B) y menor 30 (E B) - Edad menor de 50 - No afeccion extranodal - Menos de 3 areas Nodales - Menos de 3 areas nodales

33. Estadios Avanzados ( III – IV ) • Factores de Riesgo 1- Sexo masculino 2- Edad mayor a 45 años 3- Estadio IV 4- Leucocitosis mayor de 15.000 5- Hb menor de 10.5 g/dl 6- Linfopenia (menor 600 o 8% del rto total) 7- Albúmina menor de 4.0

34. Tratamiento • Consiste en la asociacion de Drogas Quimioterapicas, en el context de Protocolos Ej: • ABVD • BEACOPP • TAMO (Pacientes de Alto Riesgo)

35. MUCHAS GRACIAS…!!!!