Pour ou Contre la PreP ?

1. Pour ou Contre la PreP? Journées « ICÔNE 2013» Amiens 24 et 25 mai 2013 Maxime HENTZIEN Delphine LEBRUN

2. Qu’est ce que la PrEP? • = Prophylaxie pré-exposition au VIH. • Proposer à des personnes non infectées d’utiliser des traitements antirétroviraux pour se protéger du risque de contracter le VIH (prévention primaire).

3. Population cible • Population séronégative, fortement exposée au risque de contamination par le VIH par voie sexuelle, au sein de laquelle une partie importante des transmissions a pour origine des personnes ignorant leur infection.

4. Molécules candidates • Ténofovir(TDF, Viread®): inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. • Emtricitabine + Ténofovir(FTC-TDF, Truvada®): association de 2 inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse. • Mais d’autres candidats en développement (dapivirine, maraviroc, rilpivirine « LP », GSK1265744 LAP)

5. Différents modes d’administration • PrEP orale continue: prise régulière du traitement ARV par voie orale. • PrEP orale discontinue ou « à la demande »: prise du traitement ARV en cas d’anticipation d’une possible exposition au risque. Prise dans les heures précédant puis après l’exposition au risque. • PrEP topique: application locale, vaginale ou anale, d’un gel à base d’ARV dans les heures précédant puis après le rapport sexuel.

6. Concept de « prévention combinée » • Objectif:Synergies entre: stratégies de prévention dites comportementales/ structurelles / biomédicales (dépistage + usages préventifs des ARV). • Réinvestissement général dans la recherche de nouveaux outils et stratégies susceptibles d’améliorer l’efficacité de la prévention. • → Objectif principal: Réduire le nombre de nouvelles contaminations.

7. Cremin I et al. AIDS. 2013

8. Protocole PrEP • Prescription médicale. • Mêmes ARV que ceux déjà utilisés en thérapeutique mais utilisés différemment. • Dépistage initial par sérologie. • Puis statut sérologique régulier. • Contrôles biologiques réguliers (rein, os). • Nécessité d’observanceparfaite. • Usage ciblé, approche individualisée.

9. Autres utilisations à visée préventive • 3 types d’usage des ARV à des fins préventives sont aujourd’hui validés en France: • Prévention de transmission de la mère à l’enfant (1994), • Prophylaxie post-exposition (1998), • TasP (Treatment as Prevention) (2000).

10. Etudes réalisées • 7 essais randomisés, dont 1 en cours, réalisés en double aveugle, avec prise d’antirétroviraux contre placebo. • Une méta-analyse Cochrane. • Dans chaque bras: prévention « classique » + ARV ou placebo. • A chaque fois: offre renforcée de prévention dite « classique »: dépistage régulier VIH/ autres IST, fourniture régulière et gratuite de préservatifs, counseling.

11. Essai « Caprisa 004 » Caractéristiques • Mai 2007 - Mars 2010 • 889 patients • Femmes hétérosexuelles 18 à 40 ans • Afrique du Sud • Gel vaginal 1% TDF versus placebo • Suivi moyen: 18 mois Résultats • Nouvelles contaminations: 38/445 TDF gel vs 60/444 • Réduction globale de l’incidence : 39%[6 – 60] • 54% [6 – 80] si utilisé dans plus de 80% des rapports sexuels • 40% l’utilisent moins d’1 fois sur 2 • Pas d’apparition de résistances chez les nouvelles contaminées

12. Essai « Iprex » Caractéristiques • Juillet 2007 - Décembre 2009 • 2499 patients • Hommes homosexuels ou femmes transgenre, >18 ans (18-67 ans) • Amériques, Afrique du Sud, Thaïlande. • TDF-FTC quotidien vs placebo • Suivi moyen : 1,2 ans Résultats • Nouvelles contaminations: 36/1251 bras TDF-FTC vs 64/1248 • Réduction globale de l’incidence de 44% [15-63] • Réduction relative du risque de 92% [40-99] si drogue détectable dans le sang • Pas de majoration du risque d’effets secondaires (sauf nausées) • Pas d’apparition de résistances

13. Essai « PartnersPreP » Caractéristiques • Juillet 2008 - Novembre 2010 • 4747 couples hétérosexuels sérodifférents(partenaire infecté non-traité) • Taux moyen de CD4 495/mm3 (80% > 350). • Afrique subsaharienne • FTC-TDF quotidien vs TDF quotidien vs placebo quotidien • Suivi médian : 23 mois Résultats • Nouvelles contaminations : • 17/1584 bras TDF • 13/1579 bras FTC/TDF • 52/1584 bras placebo • Réduction relative du risque • 67% [44-81] pour TDF • 75% [55-87] pour FTC-TDF • Pas de différence significative entre TDF et FTC-TDF • Bras placebo arrêté (non-éthique) • Impact de l’observance • Pas de différence d’effets secondaires importants

14. Essai « FEM-PREP » Caractéristiques • Juin 2009 - Avril 2011 • 2120 femmes hétérosexuelles (18-35 ans) • Afrique subsaharienne • Comprimé quotidien de FTC-TDF versus placebo • Suivi moyen : 0,7 ans Résultats • Nouvelles contaminations: 33/1062 bras FTC-TDF vs 35/1058 • Résultats intermédiaires: pas de différence significative • Mais observance faible (<40%) • Plus grand nombre d’effets secondaires → interruption de l’essai

15. Essai « TDF2 » Caractéristiques • Mars 2007 - Octobre 2009 • 1219 patients de 18 à 39 ans • Hommes et femmes hétérosexuels • Botswana • FTC-TDF oral quotidien vs placebo • Suivi médian : 1,1 ans Résultats • Nouvelles contaminations: 9/611 FTC-TDF vs 24/608 • Réduction globale de l’incidence: 62% [21.5-83.4] • Fort impact de l’observance (incidence -77% si bonne observance) • Plus d’effets secondaires dans le bras FTC-TDF • Apparition de résistances chez un participant

16. Essai « VOICE » Caractéristiques • Septembre 2009-Juin 2011 • 5029 femmes hétérosexuelles • Afrique subsaharienne • Comprimé quotidien TDF vs comprimé quotidien FTC-TDF vs gel vaginal 1% TDF quotidien vs placebo quotidien • Suivi : 5511 PA Résultats • Pas de différence significative entre bras placebo vs bras traitement quel que soit le traitement. • Bras TDF et TDF vaginal arrêtés précocement • Impact de l’observance : TDF détecté dans un quart de prélèvements seulement.

17. Essai « ANRS-Ipergay » • En cours • Multicentrique : France / Canada puis Europe • TDF-FTC vs placebo • A la demande (2-1…-1) • Janvier 2012 - Décembre 2016 • 1900 patients • Hommes ou transsexuels > 18 ans • Suivi : 12 à 48 mois

18. La recherche • Différentes molécules : • Evaluating the Safety and Tolerability of Antiretroviral Drug Regimens Used as Pre-Exposure Prophylaxis to Prevent HIV; Infection in Men Who Have Sex With Men (HPTN 069) • Phase II, 400 patients homosexuels : MVC, MVC-FTC, MVC-TDF, TDF-FTC. • MTN 020. Phase 3 Safety and Effectiveness Trial of Dapivirine Vaginal Ring for Prevention of HIV-1 in Women (ASPIRE). • Phase III. 3540 patientes. Anneau vaginal de dapivirine/4 semaines. Afrique subsaharienne • IPM 027. Safety and Efficacy Trial of a Dapivirine Vaginal Matrix Ring in Healthy HIV-Negative Women. • Phase II/III. 1650 patientes. Anneau vaginal de dapivirine/4semaines. Afrique subsaharienne. • Microbicides rectaux

19. La recherche • Différents schémas: • Use of Emtricitabine and TenofovirDisoproxilFumarate for Pre-Exposure Prophylaxis (ADAPT) • Phase II. Afrique du Sud et Thaïlande. TDF-FTC selondifférentsschémas : quotidien, intermittent, 2/semaine avec PEP. • FACTS-001. Safety and Effectiveness of Tenofovir Gel in the Prevention of Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infection in Women and the Effects of Tenofovir Gel on the Incidence of Herpes Simplex Virus (HSV-2) Infection • Phase III. 2900 femmes. Afriquedu Sud. Gel TDF. • IPERGAY

20. La recherche • Différentes populations • Bangkok Tenofovir study • Phase II/III. Thaïlande. TDF vs PCB. Toxicomanesinjecteurs. • Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP) Initiation and Adherence Among Black Men Who Have Sex With Men (BMSM) in Three U.S. Cities (HPTN 073) • 225 patients. Initiation et adhérence • An Open Label Demonstration Project and Phase II Safety Study of Pre-Exposure Prophylaxis (Project PrePare) • YHSH (18-22 ans). Phase II. 200 patients. USA • An Open Label Demonstration Project and Phase II Safety Study of Pre-Exposure Prophylaxis Use Among 15 to 17 Year Old Young Men Who Have Sex With Men (YMSM) • SCOPE: Strategies to Combine PrEP With Prevention Efforts • Phase II. Sex female workers. 500 patients. Kenya. Adhérence, intégration.

21. La recherche • Etudes en ouvert • CAPRISA 008. • IpreXOle. • TDF2 follow up study. • Phase III. Ouvert. • Assessment of Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP) Administered at Sexually Transmitted Disease (STD) Clinics. • 500 patients. Californie et Floride. Ouvert sans placebo. Evaluation TDF/FTC en pratique. Acceptation/refus.

22. La recherche • Clinician Attitudes and Behaviors Regarding Use of Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP) for Primary HIV Prevention • Etude observationnelle. 60 cliniciens. Comportements face à la Prep et leurs déterminants. USA • A Demonstration Project to Add Pre- or Post-exposure Prophylaxis to Combination HIV Prevention Services (PATH-PrEP) • Phase IV. 375 patients. MSM outranssexuels. Sécurité et adhérence. TDF-FTC • CCTG 595: Text Messaging Intervention to Improve Adherence to PrEP in High-risk MSM • Phase IV. 400 patients. HSH et transsexuels à haut risque. TDF-FTC. Adhérence

23. La recherche • Impact sur les résistances: • CAPRISA 009 • 90 patientes. Résistance aux ARV chez VIH+ après exposition PreP topique TDF (Caprisa 004 et 008).

24. Pour la PrEP…

25. Choix des antirétroviraux • Bon profil de sécurité et de tolérance. • Longue demi-vie →une prise quotidienne unique. • Absence d’interactions avec certains traitements (tuberculose, malaria, contraceptifs hormonaux). • Conditions requises: nom commercial distinct, conditionnement spécifique, ± kit de prévention incluant des préservatifs.

26. Protocole PrEP • Entrée dans la sphère médicale. • Dépistages initial puis réguliers par sérologies → Diagnostics précoces.

27. Résultats des premiers essais: validité du concept • Efficacité de la PrEP utilisée en complément de l’usage des moyens classiques de prévention dans 4 essais (iPrEx, PARTNERS-PrEP, TDF2, CAPRISA 004). • Réduction significative du risque d’acquisition du VIHet fort impact de l’observance. • → Réduction supplémentaire du risque procurée par l’ARV en complément des moyens de protection classique.

28. Nombre non négligeable de nouvelles contaminations dans les bras « prévention classique seule ». → Prévention classique seule non maximale malgré l’optimisation liée à l’étude. → La protection apportée par la PrEP, même partielle, constitue un gain de sécurité pour les individus et un moyen de réduction supplémentaire de l’incidence du VIH au plan collectif.

29. Insuffisance des moyens de protection « standard » • Forte exposition au risque: • d’ordre épidémiologique (probabilité élevée d’avoir des partenaires sexuels porteurs du VIH non traités), • d’ordre comportemental (absence ou insuffisance de protection). • Exposition au risque subie / prises de risques engagées par la personne elle-même.

30. Population cible • Population à fort risque d’acquisition du VIH (proportion importante de personnes infectées diagnostiquées tardivement). → PrEP favorise la détection plus précoce des personnes infectées et leur accès au traitement.

31. Outil susceptible de renforcer l’autonomie de chacun • PrEPen amont de la situation d’exposition au risque → sa maîtrise dépend de la personne qui souhaite se protéger et non du partenaire. • Autonomie renforcée dans les situations de risque subies, ou lors de difficultés à conserver une maîtrise de soi suffisante pour se protéger efficacement et systématiquement.

32. Responsabilisation du patient • La PrEP n’est pas synonyme d’absence de toute contrainte: • Contraintes différentes mais importantes, • Outil complexe et exigeant. • Investissement accru de la personne dans une démarche active de prévention, patients soucieux de se protéger. • Recours à la PrEP: passages obligés par des étapes dont l’impact favorable sur les comportements de prévention est démontré.

33. Impact sur les comportements • Questions de la désinhibition et de la compensation du risque? • Modification de la perception du risque? • Mais difficilement évaluable dans les essais, incertitude qui ne sera vraiment levée qu’a posteriori, dans la vie réelle.

34. Cependant, désinhibition peu probable… • Tendance au relâchement des comportements de prévention depuis de nombreuses années, bien avant la PrEP. • En effet, nombreux facteurs explicatifs: • Déterminants multiples des comportements sexuels / des prises de risques / des stratégies de prévention. • Pas de désinhibition après l’introduction de la prophylaxie post-exposition, ni suite à la circoncision dans les pays d’Afrique. • Pas d’augmentation du risque dans une population de MSM participant aux études sur la PreP Liu AY et al. J AIDS 2013

35. Relation de confiance médecin / patient • Prévention sur ordonnance → rôle clef du médecin, intégration du médecin dans une sphère intime des comportements sexuels. • Qualité de dialogue et de transparence.

36. Contre la PrEP…

37. Efficacité à long terme • Suivis moyens/médians des études <2 ans • Risque d’un effet inverse à moyen terme et en population? D’après « IpreX » * Médian

38. Effets secondaires à long terme • Sujets sains! • Rénaux, • Osseux, • Hépatiques. • Aggravation cytolyse VHB. • Vaccination. Réponse vaccinale? • CI PreP séquentielle chez non traité?

39. Problème de l’observance • Etudes FEM-Prep et VOICE mises en échec du fait de la faible observance, • Malgré toute une démarche de prévention combinée. • Discordance entre prises déclarées et dosages sanguins. • Importance de l’observance dans les études: • Caprisa, Iprex, TDF2, PartnersPreP. • Observance en dehors du contexte idéal de l’étude? • Problème de lourdeur du suivi.

40. Hosek SG et al.. J AIDS 2012

41. Impact sur les résistances • Seulement quelques cas dans les études, • Mais études non conçues pour cela, • Suivi insuffisant. • Mais quid • Sur de grandes populations, • A long terme. • A 10 ans, la prévalence de la résistance augmenterait de 2,5% (scénario optimiste) à 40% (scénario pessimiste). • Progression des résistances directement corrélée à la taille des populations utilisant les anti-infectieux. Abbas UL et al. Plos One 2011

42. Impact des comportements à risque sur la PreP • Quel va être l’impact de la PreP chez des sujets ne se protégeant habituellement pas? • Faire bénéficier d’une chimioprophylaxie les personnes n’adoptant pas un comportement préventif? • Risque d’utilisation détournée? • PreP « sauvage » chez 2,5% HSH en Australie, avec associations à des comportements à haut risque Zablotska IB. J AIDS 2012

43. Impact de la PreP sur les comportements à risque • Risque de diminution de l’utilisation du préservatif. • Augmentation des rapports à risques? • Impact sur les autres IST. • Augmentation du nombre de partenaires? • Des rapports plus risqués? • Pas encore d’études en ouvert… Holt M et al. Sex Transm Dis. 2012

44. Rapport cout-efficacité • Coût: 536,36€ pour 30 cpsTruvada®. • Coût du suivi. • Prise en charge? • Prise en charge préservatifs? • Et à long terme?

45. Cout-efficacité • Etudes très hétérogènes. • Diversité des hypothèses sous jacentes • Contextes différents (Afrique, UDI, MSM, PreP quotidienne ou topique…) • Variabilité de prise en compte des changements comportementaux, du risque de résistance, de l’adhérence, de l’expansion des ARV, du coût de suivi. • De Cost-saving à 300 000$/QALY • Résultats sensibles au coût de la prep, à l’observance, à son efficacité, au dépistage et à l’accès au traitement en absence de PrEP, au contexte épidémiologique, à la stratégie employée.

46. Cout-efficacité • Avec les coûts actuels, Il serait plus cout-efficace de traiter plus tôt les patients que de proposer la PreP à des sujets non-infectés • La PreP serait la moins cout-efficace des différentes prophylaxies Cremin I et al. AIDS. 2013. Long EF et al. J GenIntern Med. 2013.

47. Privilégier les autres moyens de prévention? • 350M de VIH+ dans le monde, • 75% l’ignorent, • 6,5M ont accès aux ARV, • Privilégier le dépistage? • Choix entre TasP et PreP? • Efficacité diminue avec le taux de couverture antirétrovirale (3x) • Efficacité 96% (HPTN 052). • Circoncision (60%). Pretorius. 2010

48. Le système de soins peut-il absorber cette nouvelle population? • Nombre et Temps de consultation, • Infectiologues? Place des généralistes? • Nouvelle patientèle, • Pas de recul, • Pas de relation de confiance établie lors de la 1ère consultation, • Difficulté des patients et des médecins à parler de l’intimité sexuelle des patients. • C’est la crise…

49. Difficultés d’utilisation pratique • Qui? • Différence d’un pays à l’autre. • Comment? • PrEP / I-PrEP / Topique (Contraintes), • Molécule? On n’utilise pas les mêmes molécules en préventif qu’en curatif… • Quand l’instaurer? • Evaluation de l’observance prédictible?

50. Difficultés d’utilisation en pratique • Combien de temps? • On ne connait pas l’efficacité à long terme. • Comment l’arrêter? • Problème éthique. • Quelle surveillance? • Sérologique, médicale, biologique, DMO. • CAT situations particulières? • Grossesse.