TRANSDUKSI SINYAL PADA TINGKAT SEL

1. TRANSDUKSI SINYAL PADA TINGKAT SEL

2. Tranduksisinyal Adalah proses perubahanbentuksinyal yang berurutan, darisinyalekstraselulersampairespondalamkomunikasiantarsel • Tujuan: • Untukberlangsungnyakomunikasiantarsel, yaitu • Bagaimanaselmemahamikeadaansekitar • Bagaimanaselbereaksiterhadapkeadaansekitar

3. Transduksi sinyal dari molekul sinyal sampai respon pada sel

4. Bentuk proses pemberian sinyal antar sel • Endokrin Molekulsinyal : Hormon Mediator sinyal: Peredarandarah Jarakkesel target jauh (keseluruhtubuh) Contoh: Adrenalin Kortisol Estradiol Glukagon Insulin Testosteron Tiroksin

5. 2. Parakrin Molekul sinyal : Lokal mediator Mediator sinyal: Medium ekstraseluler Jarak ke sel target dekat (sekitar sel) Contoh: EGF (Epidermale Growth Factor) PDGF (Platelet-derived Growth Factor) NGF (Nerve Growth Factor) Histamin Gas NO

6. 3. Sinapsis Molekul sinyal : Neurotransmiter Mediator sinyal: Axon Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh) Contoh: Asetilkolin GABA (Gama-Amino Bitric Acid)

7. 4. Adanya kontak antar sel Molekul sinyal : molekul signal yang tergantung adanya kontak Mediator sinyal: kontak langsung dengan membran plasma Jarak ke sel target paling dekat Contoh: Protein delta (dalam perkembangan embrio) Protein dalam respon imun

8. 5. Autokrin Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri atau sel-sel lain yang sejenis.

9. Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan respon yang berbeda Contoh: Asetilkolin

10. Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel, akan memberikan respon yang berbeda

11. Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler • mengikat reseptor yang spesifik pada sel • Ada 2 jenis reseptor • Reseptor permukaan sel • - tersisip dalam membran plasma • - untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar 2. Reseptor intraseluler - terdapat di dalam sel - untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil - merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen - Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid, retinoids, vitamnin D, dll

12. 2 Jenis Reseptor pada Sel

13. Satu molekul signal mempunyai reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor permukaan sel di sel otot jantung mengikat reseptor intraseluler Molekulsinyal yang hidrofobikdankecil, selaindapatmengikatreseptorintraseluler, jugadapatmengikatenzim di dalamsel, Misalnya: gas NO, diikatolehenzimguanilsiklase di selotot Selanjutnya, enzimmengubah GTP menjadicGMPuntuk relaksasiotot

14. Transduksi sinyal pada tingkat sel • Melalui: • Reseptor permukaan sel: • * Ion channel-linked receptor • * G protein-linked receptor • * Enzyme-linked receptor • -Reseptor intraseluler

15. Reseptorpermukaansel Molekulsinyalekstraselulermenimbulkanperubahanpadareseptor, tanpaharusmasukkedalam sel. Ada 3 klasreseptorpermukaansel: Reseptoryang mengikat ion kanal (Ionotropic Receptor) Sinyal + Reseptor Kanal terbuka Masukdankeluarnya ion pengaruh yang bersifat elektris

16. Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein aktifasi G-protein Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion Perubahan konsentrasi mediator intraseluler Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma B. Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein)

17. Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung reseptor, yang berbeda di dalam sel C. Reseptor yang mengikat enzim (Enzym-linked receptor)

18. Reseptor yang mengikatG-protein Proses “signaling” melaluireseptor yang mengikat G-protein • terbesar dari reseptor pemukaan sel • Ditemukan pada semua eukariota • Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, seperti hormon, • neurotransmitter, lokal mediator. • strukturnya: protein transmembran yang membentuk 7 lipatan • (seven-pass transmembrane protein) • - Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)

19. G-protein (“GTP-binding protein”) • Terdiri dari 3 sub unit: α, ß, dan γ • Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal: • Reseptor dan G-protein tidak aktif  tidak ada kontak antar keduanya • Ketika ada molekul sinyal • kontak antara reseptor dan G-protein •  GDP pada subunit α diganti oleh GTP •  terjadi disosiasi antara subunit α dan ßγ •  subunit α dan ßγ menjadi aktif  mengatur aktifitas target protein di • membran plasma • Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pada target protein menentukan • kuat/lemahnya pengaruh molekul sinyal pada sel tsb.

20. G protein-linked receptor • Ketika tidak ada stimulus, reseptor dan G protein inaktif dan terpisah • Ketika signal ekstraseluler terikat dgn reseptor, terjadi perubahan konformasi pada reseptor; G protein terikat reseptor • Perubahan pada α-subunit menyebabkan GDP digantikan oleh GTP, selanjutnya menyebabkan α-subunit terpisah dari βγ-subunit

21. Target molekul dari G-protein • Kanal ion • Contoh: Asetilkolin  menyebabkan disosiasi α dan ßγ aktif Mengikat kanal Kanal terbuka 2. Enzim yang terikat pada membran plasma a. Adenil siklase merubah ATP cAMP

22. degradasi sintesis ATP AMP cAMP Adenil siklase phophodiesterase • cAMP • molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal • molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam • sitoplasma ke inti sel atau bagian lain di dalam sel • - cepat di sintesis dan di degradasi

23. Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh cAMP sebagai meditor sinyal Protein kinase A inaktif cAMP Protein kinase A aktif

24. 3 grup G protein:

25. PKA aktif: • Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehingga terjadi transkripsi gen tertentu • Memfosforilasi glykogen menjadi glukosa • cAMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipe selnya, sehingga setiap sel mempunyai respon yang berbeda • Contoh: • Adrenalin, di jantung: peningkatan frekuensi & kontraksi otot jantung • di otot muskel: pemecahan glikogen • di jaringan lemak: pemecahan lemak

26. b. Fosfolipase C akan merubah Inositolfosfolipid menjadi: - Inositol trifosfat (IP3), berfungsi membuka kanal Ca 2+ pada membran Retikulum Endoplasma (RE), sehingga terjadi peningkatan konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma. - Diacylglycerin (DAG), akan megaktifasi protein kinase C (PKC) untuk variasi respon

27. Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh Inositol Fosfolipid

28. Ca 2+ • mempunyai peran yang penting dan universal di dalam sel • peningkatan konsentrasinya merupakan respon sel terhadap berbagai molekul signal, antara lain: • * di sel telur: menginisiasi perkembangan embrio • * di sel otot: menginduksi kontraksi otot • * di sel saraf: menstimulasi sekresi neurotransmitter

31. Reseptor yang mengikatenzim • biasanya, molekul signal ekstraseluler yang diperantarainya berguna untuk mendukung pertumbuhan dan pembelahan sel, diferensiasi sel dan pertahan hidup  disebut sgb faktor pertumbuhan • Abnormalitas pada proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe ini • gangguan pertumbuhan dan pembelahan sel  kanker

32. 2 atau lebih untaian reseptor bergabung membentuk dimer atau oligomer. - Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada reseptornya menginduksi oligomerisasi, pada kasus lain oligomerisasi terjadi sebelum pengikatan ligan ligan menyebabkan reorientasi untaian reseptor di dalam membran

33. Receptor tyrosine kinases • Paling banyak jenisnya • Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptor ini bervariasi, spt growth factor dan hormon

34. Reseptorintraseluler • merupakan protein regulator yang mengaktifkangen • Contohmolekulsinyal: hormon steroid, hormontiroid, • retinoids, vitamin D, dll

35. BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN DALAM TRANSDUKSI SINYAL PADA SEL • Akibat gangguan pada reseptor • Contoh: • 1.“Androgen insensitivity syndrom” (AIS) • Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA) reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon androgen (testis) tidak berfungsi hipogonadism • 2. Disgenesis ovarium • Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating Hormone)  reseptor FSH inaktif ovarium tidak berkembang baik

36. Kepustakaan: Albert et.al.,2008. Molecular Biology of the Cell. 5th ed. Mayorga et al., 2000. Ovarian response to Follicle- Stimulating Hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J clin Endocrinol Metab 85:3365-3369. Seshagiri PB. 2001. Molecular insight into the cause of male infertility. J BioSci 26(suppl): 429-435