FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POST CCH STUDIO “FENO-HSR” Elena Bignami Anestesia e Rianimazione Cardiochirur

1. FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POST CCH STUDIO “FENO-HSR” Elena Bignami Anestesia e Rianimazione Cardiochirurgica,HSR, Milano bignami.elena@hsr.it

2. BACKROUND Insufficienza renale acuta dopo Cardio chirurgia è associata in modo indipendente alla mortalità post-op (CVVH)

3. Il FENOLDOPAM è un potente agonista del recettore A-1 a breve durata d’azione in grado di diminuire le resistenze periferiche e contemporaneamente aumentare il flusso renale Farmaco anti-ipertensivo

4. E’ sicuro • Non deve essere somministrato nei pz con GLAUCOMA • Da oltre 15 anni come anti-ipertensivo • Nei 1290 malati della meta-analisi non sono stati segnalati eventi avversi

5. Due meta-analisi recenti hanno proposto fenoldopam come farmaco potenzialmente utile, mostrando una riduzione del trattamento dialitico e della mortalità nei pz che ricevevano il farmaco

7. Am J Kidney Dis. 2007;4956-68. IF 4.4

10. Fenoldopam and Death in Critically ill patients 81/487(17%) versus 109/531 (21%) p=0.01 NNT=26

11. Pooled estimates of risk for need for renal replacement therapy 34/526 (6%) versus 59/570 (10%) p=0.007 NNT=26

12. Fenoldopam and renal replacement therapy in cardiovascular surgery 30/528 (6%) versus 71/531 (13%) p<0.001 NNT=13

13. Evidence IMeta-analysis and/or large randomized studies II Randomized trials III Non-randomized prospective trials IV Retrospective studies V Case reports and Expert Opinion VI Animal / Laboratories Studies

14. NON ESISTE EVIDENCE-BASED-MEDICINE LE META-ANALISI SERVONO PER GENERARE IPOTESI DI LAVORO

15. FENO-HSR FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

16. DISEGNO DELLO STUDIO • Multicentrico • Randomizzato • Doppio cieco • 24 centri italiani • 1000 pz ( 500 per gruppo) randomizzati con arruolamento competitivo • I pz saranno seguiti fino alla dimissione dall’ICU

17. OBIETTIVO DELLO STUDIO Un’infusione di FENOLDOPAM per 96 ore è in grado di migliorare l’outcome renale di pz sottoposti a CCH in pz che hanno uno screzio renale post-op, definito come “R” dello score di RIFLE (aumento della creatininemia del 50% rispetto al pre-op o con una diuresi < 0.5ml/Kg/h per 6 ore)

19. END-POINT PRINCIPALE Prevenzione del posizionamento del trattamento sostitutivo renale (CVVH o simile) a seconda dell’indicazione clinica e dei protocolli esistenti nei vari centri End point principale è dicotomica ( CVVH si/no)

20. POTREBBERO ESSERCI IMPLICAZIONI DI CVVH e MORTALITA’

21. END-POINT SECONDARI • Mortalità ospedaliera • Mortalità a 30 giorni • Mortalità ad un anno • Tempi di ventilazione meccanica • ICU stay • Hospital stay

22. CRITERI DI INCLUSIONE • Pz sottoposti a CCH • Pz maggiorenni • Pz che abbiano firmato il consenso informato • Pz con screzio renale post-op, definito come “R” dello score di RIFLE (aumento della creatininemia del 50% rispetto al pre-op o con una diuresi < 0.5ml/Kg/h per 6 ore) • Degenza in ICU > 24h

23. CRITERI DI ESCLUSIONE • Eta <18 anni e mancanza del consenso informato • Inclusione in altri studi randomizzati • Glaucoma • Pz che hanno ricevuto fenoldopam nei 30 giorni precedenti • Dialisi pre-operatoria • Prevista dimissione ICU entro 24 h • Decisione già presa di trattamento sostitutivo renale o non accanimento terapeutico per probabile exitus

24. NON RANDOMIZZATE • I MALATI CHE VANNO BENE E CHE SONO DIMISSIBILI ENTRO POCHE ORE • I MORTI • QUELLI A CUI AVETE MESSO IL CANNULONE PER INIZIARE LA CVVH

25. End point principale è dicotomico (CVVH si/no) • Non c’è niente di diverso e/o di aggiuntivo rispetto alla normale organizzazione del reparto • Non ci sono esami ulteriori da richiedere • I dati da raccogliere sono SOLO relativi all’ICU + follow-up • Se usato il fenoldopam in SO….

26. …SMETTETE DI SOMMINISTRARE FENOLDOPAM NEL PERIODO IN STUDIO

27. Non c’è niente di diverso e/o di aggiuntivo rispetto alla normale organizzazione del reparto • Non ci sono esami ulteriori da richiedere • I dati da raccogliere sono SOLO relativi all’ICU + telefonata di follow-up

28. Il “prodotto FENO-HSR” verrà somministrato in infusione continua per 96 ore (4 giorni) o fino alla dimissione dalla ICU ad una dose iniziale di: 0.1γ/Kg/min Range di infusione: 0.025-0.3γ/Kg/min in base alla MAP

29. Tabella velocità d’infusione “Prodotto FENO-HSR” 40-49 Kg 50-59 Kg 60-69 Kg 70-79 Kg 80-89 Kg 90-99 Kg >100 Kg 0,025 µg/kg/min 0,3 0,37 0,45 0,5 0,6 0,675 0,75 SE IPOTENSIONE SEVERA 0,05 µg/kg/min 0,6 0,75 0,9 1.05 1,2 1,35 1,5 SE IPOTENSIONE 0,1 µg/kg/min 1,2 ml/h 1,5 ml/h 1,8 ml/h 2,1 ml/h 2,4 ml/h 2,7 ml/h 3 ml/h DOSE INIZIALE 0,2 µg/kg/min 2,4 3 3,6 4,2 4,8 5,4 6 In caso di MAP valide ogni 30’ provare ad ↑ il dosaggio fino a 0,3 µg/kg/min (a discrezione del medico curante e del centro) 0,3 µg/kg/min 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9 PESO DOSE

30. IL FARMACO NASCE COME ANTIIPERTENSIVO MA NON E’ IPOTENSIVO AI DOSAGGI INFERIORI PROPOSTI DA QUESTO PROTOCOLLO

31. IL FARMACO VIENE SOSPESO IN ANTICIPO SE: • Trasferimento del pz al reparto di degenza • Gravi reazioni avverse ( da segnalare) • L’IPOTENSIONE NON E’ UN CRITERIO DI SOSPENSIONE: è prevista una riduzione temporanea fino a 0.025γ/Kg/min, che non ha nessun effetto ipotensivo

32. IL COLLEGA NOTTURNO (QUELLO A CUI STO ANTIPATICO) INTERROPME IL FARMACO … • RIPRENDERE IMMEDIATAMENTE IL FARMACO • CONTINUARLO FINO ALLA FINE DELLE 96 ORE • SEGNALARE SUL FOGLIO RACCOLTA DATI CHE C’E’ STATA UNA GRAVE DEVIAZIONE DAL PROTOCOLLO • CHIAMARE HSR

34. DALLA TEORIA ALLA PRATICA

35. NORMATIVA VIGENTE • DL 211 (24/6/2003) • Good Clinical Practice (GCP) • Clinical Trial Application (CTA form), DM 21/12/2007

36. COMPILAZIONE CORRETTA CONSENSO INFORMATO • Proporre la firma del CI il prima possibile • Data e firma originale del pz • Data, firma e timbro del medico • Nome e cognome del pz scritto chiaramente (etichetta) • Archiviare TUTTI i consensi

37. CONSENSO INFORMATO • E’ VOSTRO • E’ DEL VOSTRO CENTRO • Sarà sottoposto a monitoraggio ed ispezione

38. RANDOMIZZAZIONE • La randomizzazione è effettuata e gestita centralmente • Il trattamento assegnato in modo randomizzato è riportato all’interno di buste sigillate • Ad ogni pz corrisponde un numero di randomizzazione (progressivo) e la relativa busta

39. BUSTE DI RANDOMIZZAZIONE • La busta per la randomizzazione sarà aperta ( da personale non coinvolto direttamente nella gestione clinica) dopo la verifica della firma del CI, della presenza di uno screzio renalee dopo aver compilato il registro dei soggetti in studio • Una volta aperta, la busta deve essere ri-sigillata, siglata, datata e conservata in una cartelletta dedicata al protocollo dentro la cartella clinica del malato

40. UN PAZIENTE PUO’ ESSERE RANDOMIZZATO IN UN SOLO PROTOCOLLO DI STUDIO

42. PREPARAZIONE PRODOTTO IN STUDIO • Il prodotto in studio (fenoldopam) verrà denominato “prodotto FENO-HSR” e verrà preparato da una persona non coinvolta nel management clinico del paziente • Il “prodotto FENO-HSR” (fenoldopam o soluzione fisiologica) verrà diluito in 100 ml di soluzione fisiologica, da personale non coinvolto nella gestione clinica del pz.

43. RANDOMIZZAZIONE • ·         Accertarsi che sul cartellino anestesiologico sia stato scritto: IL PAZIENTE FIRMA IL CONSENSO PER LO STUDIO FENO-HSR (DATA della FIRMA, FIRMA, TIMBRO del medico) • ·         Scrivere in diaria: SCREZIO RENALE, IL PAZIENTE VIENE ARRUOLATO NELLO STUDIO FENO-HSR (DATA della RANDOMIZZAZIONE, FIRMA, TIMBRO del medico)

44. MANTENIMENTO DEL DOPPIO CIECO • Apertura busta e preparazione del prodotto in studio da parte di una persona non coinvolta nella gestione clinica del pz • La busta deve essere aperta dopo aver compilato il registro dei pazienti inclusi nello studio • La busta deve essere ri-sigillata e conservata nella cartella del pz, sempre raggiungibile • La busta deve essere aperta SOLO in casi estremi e deve essere segnalato

45. APERTURA DEL DOPPIO CIECO • E’ UNA GRAVE VIOLAZIONE DEL PROTOCOLLO (SEGNALARLA NEL FOGLIO RACCOLTA DATI) • CONTATTARE HSR

46. TUTTO CIO’ CHE NON E’ DOCUMENTATO NON ESISTE

47. SOURCE DOCUMENTS • Fotocopie di tutte le parti della cartella clinica da cui vengono tratti i dati registrati sulla CRF • Devono essere sempre disponibili per l’autorità regolatoria (AIFA, MS, ISS, EMEA)

48. GESTIONE DEL FARMACO • La contabilità del farmaco è lasciata al singolo centro • La fiala aperta per lo studio DEVE ESSERE CONSERVATA • Le fiale del farmaco in studio sono DEDICATE • Sulla scatola del farmaco in studio va attaccata l’apposita ETICHETTA

49. Per l’approvvigionamento del farmaco e per la copertura assicurativa si fa riferimento alla legislazione recente (DM 17/12/2004): “prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria”. (Art 2 comma 4 (Gazz Uff N 43, 22/02/2005)

50. EVENTI AVVERSI • Redigere un registro • Segnalare ogni evento avverso SERIO al centro coordinatore, al proprio comitato etico e per CC alla direzione sanitaria e alla farmacia ( fac-simile) • Entro 7 giorni • Exitus DL 211, 24/6/2003