1 / 23

Ketogeneze: biochemické podklady

Ketogeneze: biochemické podklady. František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK. Ketolátky. Definice: acetacetát, 3-D-hydrohybutyrát, aceton látky odvozené od lipidů, ale ve vodě rozpustné. Struktura ketolátek. Acetoacetát 3-hydroxybutyrát. Aceton.

morrison
Download Presentation

Ketogeneze: biochemické podklady

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Ketogeneze: biochemické podklady František Duška Oddělení lékařské chemie a biochemie 3. LF UK

  2. Ketolátky • Definice: • acetacetát, 3-D-hydrohybutyrát, aceton • látky odvozené od lipidů, ale ve vodě rozpustné

  3. Struktura ketolátek Acetoacetát 3-hydroxybutyrát Aceton

  4. Fyziologie ketogeneze • Neproteinové energetické rezervy organismu (80 kg, potřeba 10 MJ/den): • glykogen 600 g x 17 kJ/g = 10,2 MJ • lipidy 15 000 g x 38 kJ/g = 570,0 MJ • Mozek: denně utilizuje cca 120 g Glc Limitující faktor přežití hladovění v evoluci: spotřeba proteinů pro saturaci glukoneogeneze substráty.

  5. Fyziologie ketogeneze • Ketolátky: • syntetizovány v játrech z mastných kyselin mobilizovaných z tukové tkáně • v časné fázi šetří glukózu: saturují tkáně, které nejsou závislé na glukóze • ve fázi adaptovaného hladovění snižují spotřebu glukózy mozkem až o 50%

  6. Ketogeneze ketogeneze FFA FFA AcCoA acyl-CoA 3-HB, AcAc TG oxidace v perif. tkáních

  7. Ketogeneze Acetoacetyl-CoA 2AcCoA AcCoA HMG-CoA Acetoacetát 3-hydroxybutyrát CO2 Aceton

  8. 3-HB dehydrogenasa Acetoacetát 3-hydroxybutyrát + NADH+H+ + NAD+ • stále je udržována rovnováha mezi acetoacetátem a 3-hydroxybutyrátem • oxidací MK se tvoří i NADH + H+ a s rychlostí tvorby ketolátek stoupá poměr 3-HB/AcAc z 1:1 až k 10:1

  9. Regulace ketogeneze ketogeneze CO2 acyl-CoA FFA AcCoA 4. HMG-CoA synthasa 3. Krebs. cyklus TG 1.HSL 3-HB, AcAc 2. CPT-1 TG oxidace v perif. tkáních

  10. Regulace ketogeneze I. GLUT-4 FFA Glukóza acyl-CoA FFA + glycerol Gar-3-P HSL TG Adipocyt

  11. Regulace ketogeneze I. • Plazmatická hladina FFA je hlavním faktorem určujícím rychlost jejich metabolizace 1,5 1,0 FFA turnover [mmol/min] 0,5 Issekutz, 1967 0,5 1,0 1,5 0 Plasma FFA [mmol/l]

  12. Regulace ketogeneze II. syntéza TG FFA acyl-CoA -oxidace malonyl-CoA AcCoA karboxylasa AcCoA AcCoA Hepatocyt

  13. Regulace ketogeneze II. • Karnitinpalmitoyltransferasa I.: regulace vstupu mastných kyselin do mitochondrie = regulace -oxidace • jediný inhibitor: malonyl-CoA, meziprodukt syntézy MK • Inhibice -oxidace: • inzulín (aktivuje vznik malonyl CoA) • Aktivace: kontraregulační hormony

  14. Regulace ketogeneze III. • AcCoA vzniklý v -oxidaci je buď • oxidován v Krebsově cyklu • nebo slouží jako substrát ketogeneze • FFA a hypoinzulinemie vede k inhibici Krebsova cyklu • redukční ekvivalenty z -oxidace saturují dýchací řetězec a inhibují Krebsův cyklus • oxaloacetát odčerpáván do glukoneogeneze

  15. Regulace ketogeneze IV. Mitochondriální HMG-CoA synthasa • Regulace aktivity: • inhibice sukcinylací sukcinyl-CoA • aktivace spontánní desukcinylací • Regulace exprese: • FFA zvyšují expresi vazbou na receptory PPAR-

  16. Ketolátky v plazmě • Volně rozpuštěny: pKa~3,5 • Transport do buněk pasivními transportními ději • facilitovaná, saturabilní difuze • V ledvinách: • filtrace a zpětná reabsorpce

  17. Normální hladiny? • Plasmatický 3-HB nalačno: <0,5 mM • Hyperketonemie: 1-3 mM • Ketoacidóza: > 3 mM (Laffel, 1999; Mitchell, 1995)

  18. Kvantitativní aspekty metabolismu ketolátek • Normální plazmatické hladiny: • po jídle: 3-HB ~ 0,05 mM, FFA <0,2 mM • 12 hod lačnění: 3-HB < 0,2 mM, FFA~0,4 mM • 21 dní hladovění: 3-HB ~ 5 mM, FFA~1,5 mM • T1DM, rozvinutá ketoacidosa s pH=7,0: • 3-HB ~ 20mM, FFA ~ 5mM • VMAX oxidace ketolátek je dosaženo při plazmatické koncentraci ~ 12 mmol/l

  19. Utilizace ketolátek • Aktivace acetoacetátu na AcAc-CoA přenesením CoA ze sukcinyl-CoA: • enzymatickou výbavu pro tento krok mají všechny jaderné tkáně kromě hepatocytů • Rozklad acetoacetyl-CoA na 2 AcCoA • Oxidace AcCoA v citrátovém cyklu

  20. Aceton • vzniká neenzymatickou dekarboxylací acetoacetátu • nepřispívá k acidóze • 7% vylučováno dechem, zbytek se rozpouští v tukové tkáni a jepostupně vylučován močí

  21. Patofyziologie DKA • Absolutní/relativní nedostatek inzulínu • Nadbytek kontraregulačních hormonů • Excesivní lipolýza, stoupají FFA v plazmě • V hepatocytu  malonylCoA, desinhibice transportu acyl-CoA do mitochondrie k -oxidaci • Aktivace mHMG-CoA synthasy + Krebsův cyklus sycen NADH z oxidace MK

  22. Patofyziologie DKA • Stoupá produkce i utilizace KL • Hypoinzulinemie snižuje reabsorbční schopnost tubulů, ketonurie stoupá rychleji než ketonemie • Utilizace ketolátek dosahuje maxima, dochází ke kumulaci a acidóze

  23. Jiné stavy provázené ketoacidózou • Alkoholická ketoacidóza • Těhotenská ketóza • Otravy: • isopropylalkohol • salicyláty • Vrozené metabolické vady

More Related