MOTNJE V METABOLIZMU Ca in P

1. MOTNJE V METABOLIZMU Ca in P Anja Koren Jeverica mentorica: Mojca Žerjav Tanjšek oktober 2006

2. Metabolizem Ca Fiziološke funkcije: • koagulacija • celična komunikacija • ekso/endocitoza • mišična kontrakcija • živčnomišični prenos Cilja homeostaze Ca • zadosten vnos za rast/mineralizacijo kosti • regulacija koncentracije Ca v serumu

3. Metabolizem Ca 99% Ca je v kosteh Ca v plazmi je • prost (ioniziran - Ca2+) 45% • vezan na proteine (albumin) 45% • kompleksi z anioni (fosfat, citrat, sulfat) 10% ionizirana oblika je pomembna za celično funkcijo dejavniki, ki vplivajo na vezavo: • albumini • globulini • pH

4. CELOKOPNI Ca popkovnica 2.25-2.88 3-24h 2.3-2.65 24-48h 1.75-3.0 4-7dni 2.25-2.73 otrok 2.2-2.7 odrasel 2.1-2.55 IONIZIRAN Ca popkovnica 1.25-1.50 3-24h 1.07-1.27 24-48h 1.0-1.17 ostali 1.12-1.23 Normalne vrednosti (mmol/L)

5. Regulacija Ca glavni vir Ca je mleko in mlečni izdelki • materino mleko 300mg/L • adaptirana mlečna formula 530mg/L • kravje mleko 1200mg/L priporočen vnos Ca na dan: • 0-6 mes 210mg • 7-12 mes 270mg • 1-3 let 500mg • 4-8 let 800mg • 8-25 let 1200mg • odrasli 800mg

6. Regulacija Ca kompleksni hormonski sistem: • akutno se sistem zanaša na velik rezervoar v kosteh • kronično je pomembna bilanca vnos (GIT) – iznos (ledvica) rastoči otroci potrebujejo neto pozitivno bilanco

7. Regulacija Ca Tri mesta regulacije • GIT • ledvice • kosti Trije hormoni • vitamin D • parathormon • kalcitonin

8. Funkcije absorbcija Ca in P v GIT reabsorbcija Ca v ledvicah sproščanje Ca iz kosti dvig nivoja Ca v krvi Vitamin D

9. Parathormon Funkcije reabsorbcija Ca iz ledvic nastanek 1,25 dihidroksivit D (1 alfa hidroksilaza) sproščanje Ca iz kosti sekrecija P v ledvicah dvig nivoja Ca v krvi

10. Hipokalcemija znižana koncentracija Ca v serumu Klinično nevarna stanja: • laringospazem • krči

11. Vzroki hipokalcemije • hipo Ca novorojenčka • hipoparatiroidizem • rezistenca na parathormon • pomanjkanje vit D • redistribucija plazemskega Ca • premajhen vnos Ca • neznano

12. Hipokalcemija pri novorojenčku najpogostejši vzrok krčev novorejenčka • Zgodnja neonatalna hipo Ca (prehodni fiziološki hipo PTH) • pogosto, prvih 72h, se popravi v nekaj dneh • nedonošenčki,asfiksija,diabetes matere • in utero veliko Ca  rojstvo  relativen hipo PTH • Pozna neonatalna hipo Ca • 5-10 dni stari novorojenčki • nezrela obščitnica,rezistenca tarčnih organov, mleko z veliko P • Hiper Ca matere • adenom obščitnice  hiper Ca pri mami  hipo PTH fetusa/novorojenčka • tetanija prve 3 tedne, lahko traja mesece

13. Hipoparatiroidizem hipo Ca hiper P hipo vit D • DiGeorge sy (hipo/aplazija obščitnice) • X-vezan hipo PTH (dečki, odsotnost obščitnice, hipo Ca v prvih 6 mes) • mutacije gena za PTH • HDR sy (hipoPTH, nerve deafness, renal dysplasia) • avtoimuni poliglandularni sindrom tip I • Kearns-Sayre sy • bolezni kopičenja (hemokromatoza, Wilsonova bolezen) • postoperativni hipo PTH • zdravljenje ščitnice z radioaktivnim jodom • hipo Mg (sekundarni hipoPTH)

14. Pseudohipoparatiroidizem hipo Ca hiper P hipo vit D • nezadosten odgovor na PTH • defekt v alfa podenoti stimulatornega G proteina (ni prenosa receptorskega signala) • tip IA (Albright osteodistrofija) • tip IB • tip II

15. Pseudohipoparatiroidizem

16. Pomanjkanje vit D slaba reabsorbcija Ca v GIT  hipo Ca  sekundarna hiper PTH  • reab Ca iz kosti • reab Ca iz ledvic • povečana sinteza vit D • povečana sekrecija P v ledvicah hipo P • ko postanejo kompenzatorni mehanizmi nezadostni pride do hipo Ca • pred pojavom hipo Ca se pojavijo znaki RAHITISA

17. Vzroki pomanjkanja vit D • nezadosten vnos • pomanjkanje sončne svetlobe • malabsorbcija (bolezni jeter, pankreasa, GIT) • povečan metabolizem (antikonvulzivi) • pomanjkljivo nastajanje 25-hidroksivit D v jetrih (bolenzi jeter) • od Vit D odvisen rahitis tip 1 (AR, defekt 1 alfa hidroksilaze) • od vit D odvisen rahitis tip 2 (defekten rec. za vit D, 50% alopecija) • ledvična insuficienca

18. hipofosfatemični rahitis

19. Redistribucija plazemskega Ca ni neto izgube Ca iz telesa zmanjšana konc. ioniziranega Ca • hiper P (CaPO4 se nalaga v kosti in druga tkiva, zmanjšana sinteza 1,25 dehidroksi vit D) • rabdomioliza (Ca v celice, P iz celic) • sindrom tumorske lize (P iz celic) • transfuzije krvi (citrat veže Ca) • sindrom lačnih kosti (po paratiroidektomiji) • akutni pankreatitis (razgrajena maščoba v omentumu veže Ca) • infantilna osteopetroza

20. Drugi vzroki hipo Ca • nezadosten vnos Ca • enostranska prehrana • parenteralna prehrana • malabsorbcija (celiakija, intestinalna limfangiektazija) • v sklopu intenzivne terapije šokovnih stanj (septični šok)

21. Klinična slika hipo Ca • blaga hipo Ca je asimptomatska • nevromišična iritabilnost • parestezije (perioralno, roke, noge) • tetanija karpopedalni spazem laringospazem krči (kratkotrajni, ponavljajoči se, general, včasih lokalizirani) • novorojenčki: krči, iritabilnost, mišični trzljaji, tremor bruhanje, inapetenca, letargija (DD sepsa) • hiperventilacija lahko sproži krče (povišan pH  vezava Ca na albumine  pomanjkanje ioniziranega Ca)

22. Klinična slika hipo Ca Chvostekov znak Trousseaujev znak • spremembe v EKG: podaljšan QT, ST, nizek T, aritmije, srčni blok • zmanjšana krčljivost miokarda, znižan RR • hipovitaminoza D  rahitis • hipo PTH  kalcifikacije bazalnih ganglijev, leče

23. Diagnoza • ANAMNEZA:vnos Ca, P, vit D družinska anamneza perinatalna anamneza • PREISKAVE: • serumske vrednosti: Ca, ioniziran Ca, P, Mg, PTH, seč, kreat, AF, albumini, klirens Ca, 25-hidroksi vit D, 1,25 dihidroksi vit D • RTG opredelitev znakov rahitisa vedno iščemo vzrok za nizek Ca (edina izjema je zgodnja neonatalna hipo Ca)

24. Zdravljenje hipo Ca NOVOROJENČKI Ca glukonat100-200 mg/kg (1-2 ml/kg 10%sol.) i.v. 9-18 mg Ca/kg ponavljaj na 6-8h Ca glukonat500-750 mg/kg/d v infuziji Caper os še 1 teden • spremljaj ioniziran Ca, če je potrebno dodaj Mg • pri pozni neonatalni hipo Ca znižaj vnos P (mleko z malo P, z dodatkom Ca) OSTALI Ca glukonat 100-200 mg/kg i.v., dodatne doze pp (odrasla doza 1-3 g) ko se simptomi umirijo Ca per os50mg Ca/kg/d razdeljeno na 3-4 odm.

25. Zdravljenje hipo Ca • med dajanjem Ca i.v. vedno monitor (Ca inhibira sinusni vozel) • lahko v periferni kanal, bolje v centralni kanal • ekstravazacija – tkivna nekroza, kalcifikacije • veliko otrok s hipo Ca rabi tudi vit D • premajhen vnos: Vit D 5000 IU/d per os • malabsorbcija: Vit D 25.000-50.000 IU/d per os (im,iv) • KLO, rahitis tip1, hipo PTH: 1,25 diOH vit D 0.01-0.10 ug/kg/d

26. Hiperkalcemija • ponavadi jo ugotovimo slučajno • lahko je “skrita” pri hipoalbuminemiji

27. Hiperkalcemija - vzroki • hiperparatiroidizem • hipervitaminoza D • povečana reabsorbcija Ca v ledvicah • izplavljanje Ca iz kosti • prevelik vnos Ca

28. Hiperparatiroidizem hiper Ca hipo P • neonatalni hiper PTH • AR, mutacija receptorja za zaznavo Ca • urgenca! • primarni hiper PTH • sporadični adenom • v sklopu sindromov (družinski izolirani hiper PTH, MEN tip I, II, hiper PTH – tumor čeljusti sy) • prehodni neonatalni sekundarni hiper PTH • mama s hipo Ca (hipo PTH) • terciarni hiper PTH • prolongiran II hiper PTH povzroči avtonomno delovanje žleze • najp. pri KLO zaradi pomanjkanja 1,25 dihidroksi vit D • potrebna paratiroidektomija

29. Hipervitaminoza D hiper Ca hiper P hipo PTH • povečan vnos (najp. vzrok hiper Ca pri otrocih) • granulomatozne bolezni - sarkoidoza, TBC, glivične okužbe (pljučni makrofagi sintetizirajo 1,25 dihidroksi vit D) • limfomi (ektopična produkcija 1,25 dihidroksi vit D)

30. Povečana reabsorbcija Ca v ledvicah • družinska benigna hipokalciurična hiperkalcemija (FHH) • mutacija v receptorju, ki zazna Ca, AD, 50% rec. okvarjenih • blaga hiper Ca • če otrok podeduje 2 defektna gena – neonat. hiper PTH • tiazidni diuretiki

31. Izplavljanje Ca iz kosti • tirotoksikoza (ščitnični hormon slimulira reabs. kosti) • hipervitaminoza A (prekomerna reabs. kosti) • malignomi (destrukcija kosti, sinteza PTH RP ali PTH) • imobilizacija (izol. hiper Ca urija – nefrokalcinoza, kamni) • renalna osteodistrofija (kosti ne morejo privzeti Ca)

32. Drugi vzroki hiper Ca • prevelik vnos Ca (iatrogeno ob parenteralni prehrani) • hipofosfatemija (stimulira 1 alfa hidroksilazo – več 1,25 dihidroksi vit. D) • Williams sy • feokromocitom • Addisonova bolezen • rabdomioliza (recovery faza) • Jansen metafizna hondrodisplazija (defektni rec. za PTH) • hipofosfatazija (nizka AF, distrofija/rahitis prvih 6 mes)

33. Klinična slika hiper Ca • BLAGA manj kot 3 mmol/l • ZMERNA 3 - 3.5 mmol/l • HUDA nad 3.5 mmol/l GIT: slabost, bruhanje, inapetenca, distrofija, konstipacija, bolečina v trebuhu, pankreatitis, peptični ulkus SRCE: hipertenzija, zmanjšan QT interval, aritmije CNS: letargija, hipotonija, psihiatrične motnje, koma LEDVICA: poliurija in dehidracija, hiper Na, ledvična odpoved, kamni Hiperkalcemična kriza (Ca nad 3.5 mmol/L): dehidracija, hipertenzija, konvulzije/koma

34. Diagnoza hiper Ca • ANAMNEZA: vnos Ca, bolezni, funkcija ledvic, zdravila, vitamini • LAB: elektroliti, Ca, P, seč, kreat, PTH Ca v urinu, kreat. v urinu 25-hidroksi vit D, 1,25 dihidroksi vit D

35. Zdravljenje hiper Ca • rehidracija – FR • diuretik Henleyeve zanke • glukokortikoidi (blokirajo učinek 1,25 dihidroksi vit D, znižajo nivo 25 hidroksi vit D in 1,25 dihidroksi vit D, inhib. reab. kosti) • kalcitonin (inhib. reab. kosti) • bifosfonati (inhib. reab. kosti) • hemodializa • urgentna paraidektomija (pri hudem neonatalnem hiper PTH) • dieta z malo Ca in vit. D

36. Metabolizem fosforja • večino P je v kosteh ali v celicah (večinoma v večjih molekulah, npr. ATP) • manj kot 1% ga je v plazmi (fosfat): • večina prost • 15% vezan na proteine • funkcije: • celična energija • sinteza nukleinskih kislin • v celični membrani • komponenta kosti

37. Normalne vrednosti P Starost koncentracija (mmol/L) 0-5 dni 1.55-2.65 1-3 let 1.23-2.10 4-11 let 1.19-1.88 12-15 let 0.94-1.74 16-19 let 0.87-1.52

38. Metabolizem P VNOS • vir P: mleko, meso, ribe, zelenjava • 2/3 se absorbira v GIT • vloga vit D je manjša EKSKRECIJA • ledvica je glavni regulator homeostaze P • 1,25 dihidroksi vit D poveča reabsorbcijo • PTH zmanjša reabsorbcijo

39. Hipofosfatemija - vzroki • transcelularni šift • zmanjšan vnos • izgube preko ledvic

40. Transcelularni šift • infuzija glukoze, inzulina (P vstopi v celice z glukozo) • hranjenje po stradanju (anabolizem, povečana poraba P) • totalna parenteralna prehrana • respiratorna alkaloza (povečan pH – povečana glikoliza – poraba P) • tumorska rast (povečana poraba P) • transplantacija kostnega mozga (povečana poraba P) • sindrom lačnih kosti (po paraidektomiji)

41. Zmanjšan vnos • nedonošenčki (hitra rast kosti – hipo P, rahitis) • Antacidi (AlOH) in drugi vezalci P

42. hiper PTH PTH RP X- vezan hipofosfatemični rahitis AD hipofosfatemični rahitis osteomalacija zaradi tumorja Fanconi sy Dent bolezen hipofosfatemični rahitis s hiperkalciurijo ekspanzija volumna metabolična acidoza diuretiki glikozurija glukokortikoidi ledvična transplantacija deficienca vit D Izgube preko ledvic

43. Klinična slika hipo P Pri hudi hipo P je lahko prizadet katerikoli organ eritriciti, levkociti, trombociti, srce, nevrološki simptomi (tremor, parestezije, ataksija, krči, koma) Pri akutnihipo P lahko pride do rabdomiolize Kroničnahipo P vodi v rahitis/osteomalacijo oz. mišično slabost/atrofijo

44. Zdravljenje hipo P • zdravljenje vzroka hipo P • nadomeščanje fosfata (NaPO4, KPO4) • per os • i.v. 0.25-0.5 mmol/kg v 4-6 urah (kontrola P na 6h) • blaga hipo P ne potrebuje zdravljenja

45. Hiperfosfatemija - vzroki • transcelularni šift • sindrin tumorske lize, rabdomioliza, hemoliza • laktacidoza, diab. ketoacidoza • povečan vnos • novorojenčki, ki pijejo KML, odvajala, intoksikacija z vit D • zmanjšana ekskrecija • hipo PTH, pseudohipo PTH, hipertiroidizem, akromegalija • ledvična odpoved

46. Klinična slika in zdravljenje • simplomi in znaki hipo Ca • depoziti CaPO4 v tkivih (konjunktiva, pljuča, ledvica) • blaga hiper P ne potrebuje zdravljenja • hidracija • vezalci P (AlOH, CaCO3, Ca acetat) per os • dializa • restrikcija hrane bogate s P