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Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara Grummt Umweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster. 2. Treffen des „ Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik “ FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010. Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?!.
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Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara GrummtUmweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster 2. Treffen des „Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik“ FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010
Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?! Homöopathie - Potenzierung Moderne Umweltanalytik Bodensee Würfel- zucker Quelle: http://www.homiz.ch/interessantesfuerpatienten/die3homoeopathischenprinzipien/index.php
Fragestellung: Zwei Seiten der Medaille! Gefahr für Umwelt und Mensch Wohlstandund Gesundheit Ökonomischer Faktor Ökologischer Faktor Zwei Seiten der “Medaille” Arzneimittel Hoher Lebensstandard Hohe Lebenserwartung Kosmetika PFT … Nanopartikel "Flusslauf" Metabolite Freisetzungs- Umwandlungs-Produkte Umweltprobleme Isomere …
Fragestellung: Wasserdargebot und Wassernutzung Wasserdargebot und Wassernutzung Wasserdargebot ist nicht das Problem. Landwirtschaft Industrie "Flusslauf" Freizeit Nutzungskonkurrenz wird das Problem! Trinkwasser
Neue Umweltschadstoffe - Gleichgewicht Neue Umweltschadstoffe Nutzen Risiko Steuerungselemente Risikowahrnehmung Risikobewertung Risikomanagement
Neue Umweltschadstoffe Neue Umwelt-schadstoffe Komplexes Schutzgut Warnsignaleaus derÖkotoxikologie FlächenhafteExposition ProblematischeStoff-eigenschaften Unkenntnis über zeitlicheReichweite möglicher Wirkungenund Anzahl der Betroffenen Unzureichendes Wissen innerhalb der KausalketteUrsache(n)-Wirkung(en)
Teufelskreis Teufelskreis Innovation Wohlstand und Gesundheit Datenkrise Konstruktiver Dialog
Motivation Motivation Krebs mit > 3,2 Mio. diagnostizierten Fällen pro Jahr die häufigste Erkrankung in der EU Gesundheitsvorsprung ein unterschätzter Wachstumshebel Healthy „Old Europe“ 3 wirksame Hebel: • Kampf gegen Krebs • gesunde Ernährung • Kampf gegen Tabak- rauch Zahl der Erkrankungen steigt nicht, aber Zunahme der Mortalität Vorsorge auch in den nächsten Jahrzehnten wirksamstes Mittel langfristiges Denken notwendig und Kooperationsallianz
Lösungsweg Theoretisches Konzept Produkt-entwicklung Effekt-Dosis Toxikologisches Risiko Umwelt Niedrig-Dosis-Bereich Toxikologische Sicherheit
Anforderungen an Trinkwasser Anforderungen an die Trinkwasserbeschaffenheit Trinkwasser muss rein und genusstauglich sein. Die TrinkwV fordert ein Wasser für den menschlichen Gebrauch, das durch seinen Genuss oder Gebraucheine Schädigungder menschlichen Gesundheitnicht besorgenlässt. = Ausdruck eines Qualitätsanspruchs, der nicht alleinauf dieAbwehr bekannter und wissenschaftlich quantifizierbarer Gefährdungspotenzialeabstellt, sondern zugleich dieVorsorge gegensolche Gefährdungspotenzialeeinfordert. §
Nichtbewertbare Substanzen (UBA-Empfehlung 2003) Empfehlung des Umweltbundesamtes Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trinkwasser aus gesundheitlicher SichtBundesgesundheitsblatt 2003, 46, 249-251
Positive Befunde Rhein Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre"
Positive Befunde Rhein + Frühwarnsystem Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre" Frühwarnsystem !
Gentoxizität als Messparameter (Sigi Folie) Gentoxizität als Messparameter 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern
Gentoxizität als Messparameter + bekanntes Unwissen Gentoxizität als Messparameter 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern “Bekanntes Unwissen“
Sachstand Arzneimittel Konzentrationen in ng/L bis µg/L in Fließgewässern nachweisbar Konzentrationen in ng/L und vereinzelt von µg/L in Trinkwässern (Uferfiltrat, angereichertes Grundwasser) nachweisbar Bildung von Transformationsprodukten nach Ozonung
Sonderfall Arzneimittel Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung: • Die wissenschaftliche Bewertung unerwünschterSchadwirkungen, die unabhängig von der ge-wünschten Hauptwirkung auftreten können, und • die Berücksichtigung des Paradigmenwechsels inder regulatorischen Toxikologie, in dessen FolgeInformationen über Wirkmechanismen verstärkt indie Risikobewertung einzubeziehen sind.
Fallbeispiel/Onkologie Fallbeispiel / Abwasser Onkologie Beprobungsplan Krankenhausabwässer
Biologische Testverfahren (Ames und Comet) Biologische Testverfahren AMES-Test COMET-Assay Teststamm: Salmonella typhimurium TA 98, TA 100,TA 1535 ± metabolische Aktivierung Primäre Hepatozyten gentoxisch positiv
Kausalität (2): Ergebnisse quartäre Ammoniumverbindungen Kausalität Ergebnisse: Quartäre Ammonium-verbindungen induzieren gentoxische Effekte in umweltrelevanten Kon-zentrationen
Ferk et al. 2009: Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward. Water Res. 672, 69-75 Water Research 672(2), 2009, 69-75 Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward F. Ferka, M. Mišíka, T. Grummtb, B. Majera, M. Fuerhackerc,C. Buchmanna, M. Vitala, M. Uhld, K. Lenzc, B. Grillitsche, W. Parzefalla, A. Nersesyana, S. Knasmüllera a Institute of Cancer Research, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria b German Environmental Protection Agency, Bad Elster, Germany c University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Vienna, Austria d Federal Environment Agency Austria, Vienna, Austria e University of Veterinary Medicine, Laboratory of Ecotoxicology, Vienna, Austria
Grunddilemma Grunddilemma Theoretisches KonstruktVorsorge PräzedenzfälleReparatur Testbatterie Datenlücken
Teststrategie und Methoden in Gentoxizitätsprüfung Teststrategie und Methodenin der Gentoxizitätsprüfung In-vitro-Kurzzeittest Bakterieller Test Ames-Test Zytotoxizität Plating efficiencyApoptoseNeutralrot-Testp53-Induktion Zellkultur Chromosomen-aberrationen Kontrolle Gentoxisch Mikrokerne
Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten
Systembiologie – Von molekularer Störung zum Tod des Organismus Von molekularer Störung zum Tod des Organismus Exposition Kumulatives Risiko Präkursor-Ereignisse Physiologische SignaleFunktionsstörungen Pathologische Veränderungen KrankheitTod ZelleMolekül GewebeOrgan Organismus Reversibilität Zeit
Zusammenfassung –pragmatischer Ansatz Zusammenfassung – pragmatischer Ansatz Für biologisch reaktive Substanzen könnte das neue Paradigma für die Risikobewertung im Niedrigdosis-Bereich gelten, wonach als primäre Wirkung die Beeinflussung verschiedener zellulärer Mechanismen mit eigenen Dosis-Wirkung-Beziehungen und Wirkkaskaden zu definieren ist. Eine systematische Charakterisierung dieser Präkursor-Ereignisse wird zu einer Neubewertung von Spurenstoffen führen.
Multiple Wirkmechanismen Multiple Wirkmechanismen Neuartige Wirkungen Regelkreise 50 % ZNS, Nerven Neurotoxisch 48 Vertreter im Test 81 % Gene 79 % ReproduktivesSystem Hormone Gentoxisch Endokrine Disruptoren Reprotoxisch 52 % Immunsystem Immunotoxisch Literatur: J. Toxocol. Environ. Health Part B, 7 (2004) 1-24
Hormonabhängiger Tumor Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Primäre Noxe(n) Imbalance imHormonsystem Gesunde Zellen Tumor
Hormonabhängiger Tumor Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Primäre Noxe(n) Noxe(n) Imbalance imHormonsystem Gesunde Zellen Tumor … führtdie Biologie !
Schutzgut „Mensch“ – Vorsorgeprinzip + Biomarker Vorsorgeprinzip beim Schutzgut „Mensch“ Biomarker TestsystemeChromosomen-aberrationenEnzymmusterDNA-Reparatur„OMICS“ Leben mit der Vergangenheit Manifestation Exposition Erwachsener Kind WechselndePräkursoren Gesundheit Krankheit
Methodische Möglichkeiten Methodischer Ansatz Exposition adverser Effekt z. B. Krebs Externe Analytik InternewirkungsbezogeneAnalytik Endpunkt Multitox Modifikatoren ZytotoxizitätMetabolismusZellproliferationZellkommunikationZelldifferenzierungGentoxizität Primäre Zellen,humanifizierte Zelllinien Struktur-Wirkung-Beziehungen In vivo / in vitro In vivo / in vitro
Reduktionistischer Ansatz Reduktionistischer Ansatz Exposition Toxikologische Bewertung - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe Black box ? - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe Screening Ja / NeinTestsysteme ? Bio-logischer Endpunkt Zielorgan Dosis-Wirkungund Wirk-Mechanis-mus - Einzelstoffe Quantitativ-----Bewertungs-kriterien ?
Toxikologische Sicherheit Toxikologische Sicherheit Eine alte Erkenntnis bleibt: „All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift;allein die Dosis macht,dass ein Ding kein Gift ist.“