Les tests compagnons en 2013 Point de vue des Cliniciens

1. Les tests compagnons en 2013Point de vue des Cliniciens P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon CIC-P 803

2. Introduction (1) • Les tests compagnons – Companion diagnostics (CDx) ont pour objectif l’amélioration de la prédictibilité d’une intervention pharmacologique et sont devenus des outils importants pour le clinicien en relation avec le choix d’une thérapeutique • Avant l’ère des thérapies ciblées, taux de réponse d’une monochimiothérapie 10-30%, rarement > 50% • Le premier test compagnon: 1976, RO – Tamoxifène « A high degree of correlation between response and positive estrogen-receptor assay suggests the value of the diagnostic test as a mean to select patients for tamoxifen treatment » Lerner HJ. Cancer Treat Rep 1976;60:1431-1435

3. Introduction (2) • 1976 – 1998 …. • 1998, FDA approval pour le trastuzumab & HercepTest Dako HER2 HIC • 2013, le nombre de tests compagnons FDA approved reste limité • A l’horizon 2018, environ 80 thérapies ciblées devraient être enregistrées, la plus part en liaison avec un test compagnon • Test diagnostique développé en parallèle d’une thérapie ciblée

4. Définition • Tests compagnons – Companion diagnostics (CDx) • Theranostics • Pharmacodiagnostics • Pharmacogenomic biomarkers EMEA • Définition FDA: un dispositif diagnostique in vitro permettant de fournir des informations essentielles pour l’efficacité et la sécurité d’un agent thérapeutique – 3 directions • Identifier les pts les plus susceptibles de bénéficier de l’agent thérapeutique • Identifier les pts à risque de développer des effets secondaires lors de la mise en place de l’agent thérapeutique • Evaluer la réponse afin d’ajuster le traitement (dose, arrêt…) pour améliorer l’efficacité et/ou la tolérance

5. CDx

6. Tests compagnons - FDA

7. Tests compagnons - FDA http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm

8. Tests compagnons – HER2 • 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène • Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8 • Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab • Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2- • Limites des CDx HER2 • Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT • Standardisation des procédures pour les tests HER2 • Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases • Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon • Considérations médico-économiques

9. Co-développement CDx – Agent thérapeutique Agent Thérapeutique R&D Clinique Phase I Clinique Phase II Clinique Phase III Discovery Research Phase post AMM Préclinique Co-approval par les autorités réglementaires Validation Clinique & Utilité Sélection Biomarqueur Etudes Faisabilité Prototype Test(s) Validation analytique CDx Validé CDx Développement

10. Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R CDx + Comparateur CDX Testing Patients Nouvel Agent CDx - R Etude stratifiée « idéale » sensibilité spécificité VPP VPN Comparateur

11. Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R CDx + Comparateur CDX Testing Patients Nouvel Agent CDx - R Etude randomisée non stratifiée sensibilité, spécificité, VPP, VPN Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test – Phase III Vemurafenib Vs Dacarbazine HerceptTest & HER2 FISH pharmDx Kit – Phase III CLEOPATRA) Trastuzumab + Pertuzumab Vs Trastuzumab (+ CT) Comparateur

12. Co-développement CDx – Agent thérapeutique Nouvel Agent R CDx + Comparateur CDX Testing Patients Nouvel Agent CDx - R Etude non randomisée non stratifiée sensibilité, spécificité, VPP, VPN VysisALK Break Apart FISH Probe Kit – Crizotinib 2 Phase I/II, 255 pts ALK+ Comparateur

13. Co-développement CDx – Agent thérapeutique Agent Thérapeutique R&D Clinique Phase I Clinique Phase II Clinique Phase III Discovery Research Phase post AMM Préclinique Co-approval par les autorités réglementaires Validation Clinique & Utilité Sélection Biomarqueur Etudes Faisabilité Prototype Test(s) Validation analytique CDx Validé CDx Développement LMC, Imatinib résistant Rejet par la FDA de omacetaxine mepesuccinate (Omapro) Efficacité de l’agent mais absence de test compagnon validé

14. AACR 2013