Serviço de Hematologia Hospital de S. João - F.M.U.P

1. Serviço de HematologiaHospital de S. João - F.M.U.P Anemia Aplástica Ana Raquel Robles, Gisela Ferreira, Joana Faria, Maria Peixoto Turma 1

2. Definição • Pancitopenia (anemia, neutropenia, trombocitopenia) • Hipocelularidade da medula óssea • Substituição do tecido hematopoiético normal por tecido adiposo, sem aumento de reticulina. • Ausência de doença primária infiltrativa e supressora da actividade do tecido hematopoiético

3. Epidemiologia • Doença rara • Incidência de 3-6 casos/milhão habitantes/ano na Europa Ocidental e Estados Unidos, sendo na China, Ásia do Sul e México 3 vezes maior • Igual frequência em homens e mulheres • Distribuição etária com dois picos:  crianças e adultos jovens (15-30 anos), mais comum  idosos (>60 anos)

4. Etiologia • Embora a maioria dos casos seja idiopática, pouco mais que a história separa esses casos daqueles com uma etiologia presumida (exposição a fármacos, radiações, etc.)

5. Etiologia Anemia de Fanconi • Distúrbio autossómico recessivo raro • Caracterizada por defeitos na reparação do DNA • Início dos sintomas: 5-10 anos • Mais frequente em homens (2:1) • Pancitopenia progressiva, hipoplasia medular e anomalias congénitas do desenvolvimento. • Instabilidade cromossómica • Maior sensibilidade celular a agentes que causam destruição do DNA (mitocina C)

6. Etiologia Anemia de Fanconi • Fenótipo • Baixa estatura • Hiperpigmentação da pele – manchas “café au lait” • Hipoplasia ou ausência do polegar ou do rádio • Hipogonadismo • Hipoplasia renal e esplénica • Microcefalia, estrabismo, microftalmia, atraso mental • Tratamento • Transfusões sanguíneas • Androgéneos • Corticóides • Transplante de medula

7. Fisiopatologia • Defeito nas células mielóides primordiais, com produção ou libertação inadequada das linhagens celulares diferenciadas Falência medular com pancitopenia (anemia, leucopenia, trombocitopenia) • Hematopoiese diminuída, com baixo número de células CD34+ • Parece não resultar de deficiências do estroma ou da produção de factores de crescimento

8. Fisiopatologia • Hipótese I • Fármacos • Infecções víricas, células primordiais são • Doenças imunológicas geneticamente alteradas • Gravidez … resposta imune mediada pelas células T activadas interferãoγe TNF α

9. Fisiopatologia • Hipótese II células do sangue periférico são descendentes clonais de uma única célula primordial. lesão genética baixa capacidade de proliferação e diferenciação Os dois mecanismos não são mutuamente exclusivos.

10. Manifestações Clínicas • Sinais e Sintomas • Equimoses • Epistáxis • Gengivorragia • Fluxo menstrual abundante • Raras petéquias • Hemorragias intracranianas • Hemorragias retinianas • Hemorragias do tracto gastrointestinal • Púrpura • Astenia • Febre • Anorexia • Palidez • Hemorragia frequente trombocitopenia • Infecções bacterianas de vários tipos neutropenia • Restritos ao sistema hematopoiético • Esplenomegalia e linfoadenopatia pouco prováveis na anemia aplástica

11. Exames laboratoriais • Sangue Periférico • Medula Óssea • Sangue periférico • Suspeita quando 2 ou 3 parâmetros de contagem celular estão baixos • glóbulos rubros, em geral, de morfologia e tamanho normais (normocrómica e normocítica, respectivamente) • por vezes macrocitose, anisocitose e poiquilocitose moderada • trombocitopenia • leucopenia

12. Exames Laboratoriais • Sangue periférico • VGM ↑ • nº de reticulócitos normal ou ↓ • ausência de eritrócitos nucleados • [hemoglobina] < 7g/dl (anemia grave) • linfocitopenia: nº de linfócitos ≤ 1,5 x 109 / L • níveis de coagulação normais • ferro sérico ↑ • índice de saturação de transferrina/ferritina ↑ • níveis de protofirina nos eritrócitos ↑

13. Exames Laboratoriais • Medula óssea • Mielograma: evidente hipocelularidade • Realização dum esfregaço da biópsia: • intensa hipoplasia • abundância em tecido adiposo (nos casos graves a biópsia é constituída por perto de 100% de gordura) • tecido fibroso • maioria das células nucleadas (60 -100%) são linfócitos • células hematopoiéticas ocupam < 25% da amostra!

14. Diagnóstico DiferencialPancitopenia com Medula Óssea Hipocelular • Anemia Aplástica Idiopática • Anemia Aplástica Hereditária (exº Anemia de Fanconi) • Síndrome Mielodisplásico (SMD) • Leucemia aleucémica • Hemoglobinúria Paroxística Nocturna (HPN) • Mielofibrose • Leucemia de células em cabeleira • Leucemia Linfoblástica Aguda Hipocelular • Linfomas Hodgkin ou não-Hodgkin • Deficiência de folato ou vitamina B12 (medula tipicamente hipercelular) • Anorexia Nervosa • Infecção por micobactérias • Infecção por HIV • …

15. Diagnóstico Diferencial 1. Síndrome Mielodisplásico (SMD) • Citopenia(s) e Displasia no sangue periférico; • Medula óssea hipercelular com alterações displásicas nas linhagens celulares, secundárias a hematopoiese ineficaz (alguns pacientes apresentam medula óssea hipocelular). • Estudos citogenéticos revelam anormalidades cromossómicas. • O aumento de reticulina em áreas residuais de hematopoiese é sugestivo de SMD Nota: A localização anormal de células imaturas precursoras é insuficiente para o diagnóstico diferencial pois podem ser observados agregados de células granulocíticas quando há regeneração na anemia aplástica. Medula Óssea Sinais de maturação anormal (vacuolização, núcleo duplo, macrocitose). Excesso de blastos em transformação.

16. Diagnóstico Diferencial 2. Hemoglubinúria Paroxística Nocturna • Anemia hemolítica (frequentemente sob a forma de hemólise intravascular) • Trombose venosa • Pancitopenia Hematopoiese deficiente pode ocorrer devido à diminuição da produção de células sanguíneas com medula óssea hipoplástica. O exame da medula óssea diferencia a fase hemolítica com medula hiperplástica e a fase aplástica com medula hipoplástica.

17. Diagnóstico Diferencial 2. Hemoglubinúria Paroxística Nocturna Mecanismo: • Mutação somática no gene PIG-A (fosfatidilinositol glican A) afecta as células primordiais pluripotenciais; • Produção de clones com deficiência das três proteínas membranares reguladoras da actividade do complemento que, em condições normais, estão ligadas ao GPI (glicosilfosfatidilinositol) – CD55, CD59, C8. • Células hematopoiéticas mutantes sensíveis à lise pelo complemento. Teste de Ham

18. Diagnóstico Diferencial 3. Mielofibrose com metaplasia mielóide • Transformação neoplásica de uma célula primordial mielóide multipotente • Progressão precoce para fibrosemedular e neoangiogénese (PDGF e TGF-beta) • Supressão da hematopoiese na medula óssea • Citopenia(s) no sangue periférico • Hematopoiese extramedular neoplásica no baço, fígado e gânglios linfáticos. • Hepatoesplenomegalia • Leucoeritroblastose e presença de dacriócitos • Outros achados comuns: plaquetas anormalmente grandes e basofilia. Estudos citogenéticos revelam alterações cromossómicas em 50-60% dos casos

19. Diagnóstico Diferencial 3. Mielofibrose com metaplasia mielóide Biópsia do baço: Hematopoiese extramedular Esfregaço de sangue periférico: Dacriócitos Leucoeritroblastose Biópsia medular: fibrose extensa Megacariócitos ↑

20. Diagnóstico Diferencial 4. Leucemia de células em cabeleira • Neoplasia de células B - a biópsia medular revela tipicamente um infiltrado intersticial difuso de células com finas projecções semelhantes a cabelos, núcleos redondos, oblongos ou reniformes, cromatina condensada e citoplasma pálido abundante; [no aspirado medular é difícil obtê-las uma vez que se encontram aprisionadas numa matriz extra-celular constituída por fibrilas de reticulina].

21. Diagnóstico Diferencial 4. Leucemia de células em cabeleira O quadro clínico traduz-se em manifestações resultantes da infiltração da medula óssea, fígado e baço: • Pancitopenia, monocitopenia; • Aumento dos níveis de reticulina, fibrose aumentada e material eosinófilo amorfo no citoplasma das células; • Imunofenotipagem com células tumorais CD20, CD11, CD25, FMC7, CD103, tipicamente CD5-, CD10- E CD23-; • Organomegalia (nomeadamente esplenomegalia, embora possa estar ausente).

22. Diagnóstico Diferencial 5. Leucemia linfoblástica aguda hipocelular • 1-2% LLA na infância • Contrastando com a anemia aplástica, a neutropenia é mais pronunciada que a trombocitopenia; • Blastos circulantes • Por vezes ocorre um aumento de reticulina na medula óssea hipocelular. • Citometria de fluxo revela positividade para: CD10, CD19, CD22, CD34 e desoxinucleotidil transferase. • Citogenética LLA de células pré-B (L2)

23. Diagnóstico Diferencial 6. Anorexia Nervosa • A anorexia nervosa ou jejum prolongado pode associar-se a pancitopenia; • a medula óssea pode apresentar-se hipocelular e com transformação • gelatinosa (atrofia/degeneração) com perda de células adiposas • e células hematopoiéticas. 7. Infecção por HIV • Em 10% dos casos associa-se a citopenias e displasias morfológicas • e a medula hipocelular. • Inquirir factores de risco de infecção por HIV e realização do teste • serológico revela-se, nesse sentido, prudente. 8. Infecção por micobactérias • medula óssea anormal com granulomas, fibrose, necrose e hemofagocitose • - mais frequente com as atípicas

24. Exames Auxiliares de Diagnóstico + Níveis de Hemossiderina na urina

25. TRATAMENTO • Tratamento de suporte • Evitar a exposição ao agente causador • Tipagem HLA e ABO do doente para transfusões e transplantes • Realização de transfusões: • - concentrado de hemáceas • Hb< 8 g/dl • Hb< 10 g/dl + patologia cardiaca ou respiratória (ex: IC, DPOC) • - concentrado de plaquetas • < 10X109/L • <20X109/L + febre, lesões da mucosa ou pneumonia • Se CMV negativo => produtos CMV negativos • Se os doentes são candidatos a transplante de medula óssea o número de transfusões deve ser limitado e não devem ser de membros da mesma familia.

26. TRATAMENTO • Prevenir ou tratar possíveis hemorragias e infecções • Administração de factores de crescimento hematopoiéticos (controverso): • -CSF-G • -CSF-GM • Isolamento • Suporte de oxigénio • ácido acetilsalicílico ou AINE’s

27. TRATAMENTO • Transplante de medula óssea • Tratamento de 1ª escolha para doentes jovens com um doador aparentado totalmente compatível • Terapia de condicionamento: rejeição do transplante • Tipos de transplante • Transplante singénico • Transplante alogénico • -Dador compatível • -Dador não relacionado • < 20 anos • < tempo até ao transplante complicações • < nº transfusões

28. TRATAMENTO • Tratamento imunossupressor >40 anos ou quando não há dador HLA compativél • GAL (globulina anti-linfócito) • Recuperação em 49%dos doentes • GAT (globulina anti-timócito) • Idade • Gravidade • Estado do doente • Recuperação em 70-80% dos doentes • Tratamento crónico com ciclosporina: efeitos adversos - nefrotoxicidade, HTA, convulsões, infecções oportunistas GAL/GAT + CICLOSPORINA + Glicocorticóides

29. < 40 anos > 40 anos (+++ < 20 anos) Com dador Com dador não Tratamento imunossupressor relacionado relacionado clinica Alo-transplante Alo-transplante não relacionado ANEMIA APLÁSTICA

30. PROGNÓSTICO • A história natural da doença leva a uma deterioração rápida e morte • Determinante prognóstico mais importante • Na doença grave 2 dos 3 parâmetros abaixo citados devem existir: • - contagem absoluta de neutrófilos <500/μL • - contagem de plaquetas <20.000/μL • - contagem com correcção de reticulócitos < 1% • (ou contagem absoluta de reticulócitos < 50.000/ μL) • A sobrevida após 1 ano de tratamento é de 20% contagem sanguínea

31. História Clínica 27 de Fevereiro de 2006 Serviço de Hematologia, Hospital de S. João Fonte e fiabilidade da informação o próprio, fiabilidade razoável; processo clínico Identificação Nome: J.C. Idade: 67 anos Sexo: masculino Raça: caucasiana Estado civil: casado Profissão: empresário de têxteis e vestuário (+ de 50 anos) Naturalidade: Tortuzendo Residência: Miramar

32. História da doença actual Doente aparentemente saudável até… 8 de Janeiro de 2006 Surgem epistáxis e na mesma altura notou equimose na coxa esquerda 9 de Janeiro de 2006 Aparecimento de uma lesão no lábio inferior 11 de Janeiro de 2006 Surgem múltiplas equimoses dispersas por todo o corpo 12 de Janeiro de 2006 Em consequência do surgimento de manchas equimóticas difusas dispersas por todo o corpo dirigiu-se à clínica Ormasa onde efectuou análises ao sangue.Feita a colheita o médico de serviço teve informação telefónica da situação e informou o Srº Joaquim para este se dirigir de imediato ao H.S.J. 13 de Janeiro de 2006 Foi visto pelo serviço de Hematologia clínica e internado no serviço de cirurgia vascular do H.S.J.

33. Antecedentes pessoais • História médica prévia • Carcinoma das cordas vocais em 1982 tendo efectuado radioterapia • Nega hipertensão arterial, dislipidemia, diabetes e outras doenças conhecidas. • Colecistectomia em 2002 • Nega ter tido anemia no passado. Nega patologias cardiovasculares, respiratórias ou endócrinas. • PNV actualizado • Nega exposição a radiações( além da radioterapia a que foi submetido) e a agentes tóxicos. • Nega outras intervenções cirúrgicas. • Desconhece alergias. • Hábitos alimentares – procura seguir dieta hipossalina, com predomínio de alimentos grelhados. Toma 2 café/dia. • Hábitos etílicos – ingere cerca de 20 gr de etanol/dia • Hábitos tabágicos – fumou cerca de 20 cigarros/dia 1947-1982

34. Antecedentes pessoais • 10 a 15 min de exercício físico por dia • Boas condições sócio-económicas. • Vive com a esposa de 58 anos que é saudável. • Animais domésticos: 3 cães (não circulam dentro de casa). • Não fez serviço militar. • Já realizou muitas viagens percorrendo os 5 continentes. A última viagem realizada foi em Novembro de 2005 à França e à Polónia mas sempre cumpriu a vacinação requerida para visitar os países onde se deslocava.

35. Antecedentes familiares • Mãe falecida durante uma operação ao estômago na qual fez uma sépsis • Pai com 92 anos vivo • 4 irmãos saudáveis. • 2 filhos saudáveis. • 1 filha faleceu com leucemia com 2 meses de idade • 3 netos saudáveis • Desconhece história familiar de anemia, doenças infecciosas, hereditárias.

36. Exames complementares de diagnóstico Hemograma Bioquimica -DHL normal -ácido úrico normal -função renal e hepática normal -valor das bilirrubinas normal Estudo da coagulação Mielograma Biópsia de medula óssea Hemocultura para aeróbios, anaeróbios e fungos Serologia bacteriológica, micológica e vírica Citometria de fluxo - Prova de Coombs directa e indirecta- negativa - Pesquisa de anticorpos anti-nucleares -HPN negativo Radiografia do tórax Ecografia abdominal Gasimetria ECG Doseamento de PCR, D-dímero, pro-BNP

37. Resultados dos exames realizados Hemograma ↓ Eritrócitos – 3,79 x 1012/L (4,4 – 6,0) ↓ HgB – 11,6 g/dL (13-18) ↓ Leucócitos – 1,32 x 109/L (4 – 11) ↓ Neutrófilos –3,8% ↓ Linfócitos – 9,32% ↓ Monócitos – 1,5% Eosinófilos – 1,5% Basófilos – 0,00% ↓ Plaquetas – <5 x 109/L (180 – 500) Estudo da coagulação Normal Bioquímica ↑ PCR – 28,8mg/L (<3,1) PANCITOPENIA

38. Resultados dos exames realizados Mielograma M.O. muito hipocelular onde não se visualizaram blastos. Biópsia da M.O. Confirma-se aplasia medular Hemoculturas Negativas Serologia Negativa para CMV, EBV, parvovírus B19, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, Candida e Aspergillus. Negativa para HSV 1 e 2, HIV, HBV e HCV.

39. Resultados dos exames realizados ECG Normal Rx torácico Sem alterações. Ecografia abdominal Sem alterações Diagnóstico Diferencial Citometria de fluxo CD55 e CD 59 (NRL) Prova de Coombs directa e indirecta (–) Pesquisa de anticorpos anti-nucleares (–) HPN (-)

40. Intercorrências no tratamento No dia 20 de Janeiro teve um pico de febre (38,2ºC) no contexto de um Síndrome febril em doente neutropénico, sendo-lhe detectada uma lesão de candidíase na orofaringe. Foi medicado com imipenema e iniciou profilaxia de infecções com aciclovir e fluconazol.No dia 23 de Janeiro teve outro pico febril e lesão nas mãos de flebite iniciando medicação com vancomicina. Teve hematúria e epistáxis episódicas. • Terapêutica proposta • (Protocolo EBMT) • Timoglobulina 270 mg/dia • Ciclosporina 375 mg/dia • (Terapia de Suporte Transfusional) • Transfusão de GR e CP’s (neste contexto iniciou terapêutica com anti-histamínicos e corticóides)

41. Revisão por aparelhos e sistemas • Sintomas gerais constitucionais • Nega febre, arrepios, vómitos, náuseas, suores nocturnos, alterações do peso e do apetite/sede • Refere astenia e fatigabilidade • Tegumento • Pele descorada, com textura normal • Nega erupções, eritema e alterações da pigmentação cutânea • Nega sudação excessiva • Nega alterações da textura, pigmentação e distribuição pilosa • Nega alterações das unhas • Músculo-esquelético • Nega deformações, rigidez, edema, eritema, calor e dor articular • Nega restrição de movimentos

42. Revisão por aparelhos e sistemas • Cabeça e pescoço • Geral • Nega tonturas, vertigens, síncope, cefaleias e traumatismos cranianos • Olhos • Diminuição progressiva da acuidade visual (“vê mal para ler” sic, possível presbiterismo) • Nega dor, diplopia, fotofobia, traumatismo, glaucoma • Desconhece história familiar de patologia oftálmica • Ouvidos • Nega diminuição da acuidade auditiva, dor, exsudado, zumbido e vertigem • Nariz • Refere epistáxis nega alterações olfactivas, obstrução, rinorreia e dor • Refere frequência aproximada de constipações 2 vezes por ano

43. Revisão por aparelhos e sistemas • Cavidade oral e orofaringe • Refere ligeira rouquidão.Nega abcessos ou extracções dentárias recentes, úlceras, alterações do paladar. • Endócrino • Nega dor ou alterações de volume da glândula tireóide, intolerância ao frio e ao calor, diabetes, polidipsia, poliúria, alterações da distribuição pilosa e estrias cutâneas • Aparelho Reprodutor • Nega quaisquer alterações • Tórax e pulmões • Nega dor torácica, dispneia, pieira e exposição conhecida a TP

44. Revisão por aparelhos e sistemas • Cardiovascular • Nega Hipertensão arterial • Nega enfarte agudo do miocárdio, dor torácica, palpitações, dispneia de esforço, pieira e ortopneia • Desconhece resultados de ECG, nunca fez prova de esforço • Hematológico • Desconhece anemia anterior ao internamento, tromboses e/ou tromboflebites • Descreve equimoses dispersas por todo o corpo no dia anterior ao internamento e petéquias actualmente nos membros superiores • Realizou várias “transfusões de sangue e plaquetas” (sic) durante o actual internamento (desconhece o número)

45. Revisão por aparelhos e sistemas • Linfático • Nega linfadenopatias, dor ou supuração dos gânglios linfáticos • Gastrointestinal • Nega disfagia, afrontamento, náuseas, vómitos, hematemeses, alterações do trânsito intestinal (diarreia, obstipação), mudança no conteúdo e cor das fezes • Nega hepatite, icterícia, história de úlcera gástrica, pólipos, hemorróides e história de neoplasia • Refere que em 2002 realizou uma colecistectomia • Genitourinário • Refere hematúria, nega disúria, dor suprapúbica ou dos flancos, alterações do jacto, urgência, poliúria; nega hérnias

46. Revisão por aparelhos e sistemas • Neurológico • Nega paralisias e alterações da coordenação • Nega síncope, tremores, convulsões, perdas de memória ou história de traumatismo cranio-encefálico. Teve apenas um episódio de queda com perda transitória da consciência já no hospital. • Psiquiátrico • Refere apatia desde há 1 ano • Nega irritabilidade, alterações frequentes e repentinas do humor e crises de ansiedade.

47. Exame objectivo • Estado geral • Bom aspecto geral • Consciente, colaborante, orientado no tempo e no espaço • Idade aparente coincidente com a idade real • Estado nutricional normal, sem problemas de mobilidade • Sem facies ou habitus característico • Coloração empalidecida

48. Exame objectivo Sinais vitais e dados antropométricos

49. Exame objectivo • Pele e Faneras • Pele empalidecida mas hidratada, sem alterações da textura ou lesões • Distribuição, pigmentação e textura pilosa sem alterações • Couro cabeludo: cabelo de implantação normal • Unhas: configuração e textura normais, coloração normal • Petéquias nas mucosas • Cabeça • Crânio • Configuração normal, sem dismorfias, assimetrias ou tumefacções visíveis • Ausência de pontos dolorosos ou tumefacções à palpação • Pulsos temporais palpáveis bilateralmente, indolores à palpação; ausência de sopros à auscultação • Face • Sem dismorfias, assimetrias, tumefacções ou edemas visíveis. • Mímica facial conservada e simétrica, sem parésias observáveis. • Ausência de pontos dolorosos ou tumefacções à palpação

50. Exame objectivo • Olhos • Olhos e pálpebras com configuração e coloração normal, sem sinais de edema periorbitário, xantelasmas ou tumefacções à inspecção e palpação; sem ptose ou exo/enoftalmia; sem sinais inflamatórios • Pupilas isocóricas e simétricas. Reflexo fótico directo e consensual presente bilateralmente. • Movimentos oculares preservados, incluindo o de convergência; sem nistagmo • Campos visuais normais; exame oftalmoscópico não efectuado • Escleróticas com coloração normal, conjuntivas descoradas • Ouvidos • Pavilhões auriculares com configuração e implantação normais, sem sinais de escorrências do canal auditivo externo ou otorragia à inspecção • Acuidade auditiva sem alterações • Exame otoscópico não realizado