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Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1

Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1. Vincenzo Nigro Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli. Difetto congenito.

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Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1

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Presentation Transcript

  1. Cromosomopatie: incidenzae rischio riproduttivolezione 1 Vincenzo Nigro Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli

  2. Difetto congenito una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita • genetico (ereditario e non ereditario) • cromosomico • genico • non genetico

  3. Rischio riproduttivo generale per una coppia per cui l’anamnesi personale e familiare abbiano escluso un incremento del rischio rispetto alla popolazione è • 3-5% in caso di difetti congeniti rilevabili alla nascita (anomalie cromosomiche = 0.65%) • 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età

  4. CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGATCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTCCCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGATCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC 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Variazioni genetichesono dette SNP e si presentano 1:500 basi

  5. Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo preconcezionale momento ottimale (ma oltre la metà delle gestazioni insorge inaspettatamente) raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie, accertamenti lab) • SCOPO: identificazione dei portatori sani di malattie genetiche • portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner • portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un partner portatore

  6. portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner • donne con mutazioni recessive legate al cromosoma X (esempio: Distrofia muscolare di Duchenne)

  7. reciproca portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner • portatori di una traslocazione cromosomica bilanciata • scambio di materiale genetico tra cromosomi non omologhi • non vi è modificazione della dose genica • frequenza 1/520 nati • fenotipicamente normale

  8. Conseguenze possibili delle traslocazioni bilanciate Traslocazione bilanciata Segregazionealternata Normale Traslocazione non bilanciata Segregazioneadiacente 1 Traslocazione non bilanciata Trisomia Segregazioneadiacente 2 Trisomia

  9. portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner • mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di Huntington, atassie spinocerebellari) • mutazioni dominanti a penetranza incompleta

  10. portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un altro portatore • mutazioni autosomiche recessive • con familiarità (coppia già a rischio) • senza familiarità (valutare la consanguineità)

  11. fratelli, genitori-figli fratellastri, zii-nipoti cugini diretti (0.5%) secondi cugini 1/4 omozigosi 1/8 omozigosi 1/16 omozigosi 1/64 omozigosi ogni individuo è portatore sano di almeno 8 malattie genetiche recessive,di cui 3 letali i difetti congeniti hanno un rischio empirico raddoppiato in caso di coefficiente di consanguineità 1/16le conseguenze genetiche della consanguineità non possono essere valutate da un esame cromosomico che pertanto risulta inutile

  12. La fibrosi cistica è la malattia autosomica recessiva letale più frequente • Il grafico indica in quale percentuale dei casi un test rapido di laboratorio potrebbe identificare i portatori sani eterozigoti nelle varie etnie

  13. coppia con familiarità per anomalie cromosomiche è indicazione all’esecuzione di un cariotipo fetale e l’estensione dell’indagine ai parenti • traslocazioni reciproche autosomiche • maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è la possibilità di una gravidanza a termine • traslocazioni X-autosoma • maschi sterili, rischio 20-40% • traslocazioni robertsoniane • non 21 60% cariotipo bilanciato • 21 15% rischio di Down • inversioni • pericentriche varianti dell’1, 9, 16 e Y, in altri casi il rischio è 5-10% • paracentriche, rischi inferiore allo 0.5%

  14. reciproca Robertsoniana Traslocazioni La traslocazione Robertsoniana avviene tra due cromosomi acrocentrici. Questi cromosomi ( 13, 14, 15, 21 e 22 ) hanno solo il braccio lungo (q) che contiene geni, mentre il telomero è posizionato all’estremità del cromosoma.

  15. Paracentrica, braccio corto Paracentrica, braccio lungo Pericentrica inversioni

  16. Un precedente figlio con anomalie cromosomiche Aumenta il rischio in caso di: • tutte le trisomie non mosaico • 47, XXY (s. Klinefelter) • riarrangiamenti strutturali • marker cromosomi

  17. Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell’età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile

  18. Tritest interpretazione dei risultati * NTD: anencefalia, spina bifida and encefalocele.

  19. Anomalie ecografiche maggiori

  20. ecografia • “segni minori”

  21. Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti spontanei (39.8%-40.9%) • trisomie autosomiche 49-52% • Turner (45, X) 15-19% • triploidia (69) 15-16% • tetraploidia (92) 5-6% • altre anomalie 6-14%

  22. Trisomia 21 Il 70% delle gravidanze non giunge a termine

  23. Trisomia 21, sindrome di Downin Italia 40.000 casi Ipotiroidismo, ipotonia Occhi inclinati verso l’alto iperlassità articolare viso tondo e mento piccolo ipotelorismo (ridotta distanza tra gli occhi) macroglossia (lingua grande e protrudente) Brachidattilia (dita corte) solco palmare trasverso cardiopatie congenite leucemia ritardo mentale Morbo di Alzheimer

  24. S. Klinefelter (47,XXY)1:900 maschi • Il 50% delle gravidanze giunge a termine • Fenotipo maschile • Caratteristiche principali: • Statura alta • Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità • Ginecomastia • Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono quasi normali

  25. Un precedente figlio con anomalie cromosomiche NON aumenta il rischio in caso di: • 47, XYY (47 cromosomi, doppia Y) • Triploidia (69 cromosomi) • Tetraploidia (96 cromosomi) • sindrome di Turner (45 cromosomi, monosomia del crom. X)

  26. Monosomia X (45,X0)1:2.500 • Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine • Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi e non correla con l’età dei genitori • Caratteristiche principali: • linfedema periferico • pterigio del collo (collo corto “a tenda”) • bassa statura • amenorrea primaria • talvolta sono presenti anche cardiopatia, ipertensione e anomalie renali. • Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono normali

  27. TRIPLOIDIA Frequenza alla nascita = 1/10.000 Frequenza negli aborti = 1/14 Cariotipo 69,XXY 57% Cariotipo 69,XXX 40% Cariotipo 69,XYY 3%

  28. Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto microcefalico o normale Placenta ingrossata Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo di crescita Feto con macrocefalia relativa Placenta poco sviluppata Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea, piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali Cardiopatie

  29. feto con anomalia cromosomica (mosaicismo) • trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21 • crescita in coltura di cellule materne • mosaicismo vero (livello III) • pseudomosaicismo (livelli II e I)

  30. La FISH è una tecnica che permette il riconoscimento delle sequenze geniche direttamente sui cromosomi.Si rende fluorescente un frammento di DNA e lo si fa ibridare con la sequenza complementare in situ.

  31. Sonde FISH subtelomero centromero intero cromosoma locus

  32. PAINTING: ogni cromosoma risulta colorato in fluorescenza in modo distinguibile dagli altri. I colori sono poi modificati e resi più evidenti al computer

  33. Nuove possibilità diagnostiche prenatali non invasive • Cellule fetali nel sangue materno • Le cellule fetali possono attraversare la placenta e circolare nel sangue di una donna gravida • In circolo è presente una cellula fetale nucleata (eritrociti nucleati) per 100.000- 1.000.000 di cellule materne • Queste cellule possono persistere per anni dopo il parto • DNA fetale nel plasma materno • Nel plasma sono presenti DNA e RNA liberi di origine fetale • La rilevazione è più semplice rispetto alle cellule fetali ed è stata utilizzata per la diagnosi di malattie genetiche di origine paterna • Il DNA fetale è distinguibile da quello materno perché meno metilato • Livelli aumentati di DNA fetale sono trovati nella trisomia 21 • Il DNA fetale sparisce pochi minuti dopo la nascita

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