TOC: Valoración integrada de los estudios biológicos

1. TOC: Valoración integrada de los estudios biológicos Dra. A. Bielsa Unitat de Paidopsiquiatria Servei Psiquiatria Vall d’Hebron UAB, BCN

2. Neuroquímica:Serotonina & Dopamina • Serotonina: • Algunas evidencias apoyan la importancia de la 5-HT en la fisiopatología del TOC • Los ISRS han sido el mejor tratamiento para los sujetos con TOC • El descenso del ácido 5-hidroxi-indol-acético en el LCR y de la Serotonina (5-HT) en el SNC se correlacionan con la respuesta clínica a los ISRS • Las sustancias que aumentan la trasmisión serotoninérgica (L-triptófano o el litio) han mostrado su eficacidad en pacientes resistentes • Niños TOC en primer tratamiento con paroxetina muestran una reducción del volumen del núcleo caudado (este descenso se correlaciona con la mejoría clínica) • **

4. Neuroquímica:.....2 • Serotonina (5-HT)(2): • Mediciones indirectas de 5-HT, en pacientes TOC, dan resultados equívocos • Adolescentes con TOC el nivel de 5-HT en plaquetas era igual al de los sujetos normales • Un grupo de adolescentes y adultos TOC mostraban: descenso en la captación de imipramina y recaptación de 5-HT igual a la normal. • Pacientes tratados con éxito con ISRS por depresión o TOC que padecieron una depleción de triptófano, reapareció la depresión pero no el TOC • **

5. Neuroquímica:.....3 • Dopamina (1): • La contribución de la dopamina a la fisiopatología del TOC, se apoya en diversas evidencias: • Incremento del metabolismo en la región de los ganglios basales la cual es rica en neuronas dopaminérgicas (PET en TOC) • Los síntomas TOC se aprecian más a menudo en pacientes con afectación de ganglios basales (Sydenham, corea, ciertas exposiciones a tóxicos, traumas, etc.) • Los fármacos con capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos se han usado con cierto éxito en aquellos pacientes no respondientes a los ISRS (pimozide, risperidona, Haloperidol, olanzapina)

7. En síntesis.....(1) • Estudios con TAC, sugieren: • Ensanchamiento ventricular en pacientes adolescentes o de inicio en la adolescencia • Independientemente del sexo, edad, duración y tipo de síntomas • El estudio de tipo cuantitativo en pacientes varones mostró que en los TOC • el volumen de los núcleos caudados era significativamente menor bilateralmente • Posibles cambios en los ganglios basales (no suficientemente explicitados)

8. En síntesis.....(2) • Resonancia magnética estructural • Garber 89 apreció anomalías en el córtex frontal, giro cingulado, núcleo lenticular • Kellner 91 no encontró ninguna anomalía significativa • Calabrese 93, aumento en el tamaño del núcleo caudado • Más tarde, el volumen del núcleo caudado izquierdo excedía al del derecho • Jenike 96 descenso en el total de sustancia blanca, aumento “opercular” (orbital ¿?) • Alward 96 no encontró diferencias en adultos

9. En síntesis.....(3) • SPET, Flujo sanguíneo cerebral (rCBF) • No hay estudios publicados de SPET en TOC infanto-juvenil (¿?) • En dos estudios en adultos se aprecia un incremento de actividad en zona media frontal • Los estudios con “Xenon” no muestran diferencias • Los estudios con “Tecnecio” muestran: • aumento de actividad en el córtex orbitofrontal • descenso bilateral de actividad en la cabeza del caudado

10. En síntesis.....(4) • PET (Positron Emission Tomography) (1) • En conjunto se señala un aumento en la actividad en el núcleo caudado y la zona orbital • No hay acuerdo respecto al incremento de actividad en el cingulado anterior • Rauch 94, después de provocar un estimulo de temor, apreció • un aumento de la actividad del caudado derecho, zona orbital, talámica y cingulada anterior. • Swedo 89 en pacientes con inicio en la adolescencia encontró • un incremento en la actividad bilateral prefrontal y cingulada anterior

12. En síntesis.....(5) • PET (Positron Emission Tomography) (2) • Otros estudios han revelado cambios después de tratamientos farmacológicos o conductuales • La medicación (clomipramina) • disminuye la actividad del caudado izquierdo y de la zona orbitofrontal • Fluoxetina y el tratamiento cognitivo-conductual • disminuye el metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado derecho • (en los pacientes que responden al tratamiento) • (sin cambios en los no respondientes) • Swedo 92 encontró que los pacientes con inicio en la infancia muestran • un descenso de actividad orbitofrontal • en relación a la medicación o • a la mejoría espontánea de su sintomatología

13. En síntesis.....(5) • Resonancia magnética funcional • Breiter 96,: • Estudiando los pacientes durante la provocación de los síntomas apreció: • Actividad elevada: • orbitofrontal media, • frontolateral, • cingulada anterior, • en el córtex insular, • núcleo caudado, • núcleo lenticular (putamen y pálido), • amígdala

14. En síntesis.....(6) • Resonancia magnética espectroscópica • Técnica no invasiva para el estudio de la función cerebral con el uso de campos magnéticos • Se aplica para conocer la densidad y actividad del glutamato y el N-acetyl-aspartato (como medida de daño cerebral) • En un estudio se encontró en pacientes-niños no tratados • un descenso del N-acetyl-aspartato en la zona medial del tálamo junto a • un nivel elevado de glutamato bilateralmente en los núcleos caudados • El tratamiento posterior con paroxetina normalizó los niveles de glutamato en los núcleos caudados

16. Tomados en su conjunto los estudios estructurales muestran diferencias en: • Córtex frontal y núcleos caudados • En los estudios funcionales hay actividad elevada en: • Zona orbitofrontal • Frontolateral • Cingulado • Caudado • Lenticular (putamen y pálido) • Trabajos más recientes señalan • Los receptores glutamatos en el caudado y • el descenso de la actividad neuronal en la zona medial talámica **

17. Córtex orbitofrontal Tálamo

18. A modo de Corolario • Complementando ..... se concluye que • En el trastorno obsesivo-compulsivo • subyace • Un defecto funcional en el • circuito córtico-estriado-talámico-cortical

20. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (1) • Lo que aprendemos de los trastornos mentales importantes facilita • nuestra comprensión de los mecanismos de interconexión neuronal en el SNC • Desde el estudio de las enfermedades aprendemos: • Sobre el desarrollo, • sobre las interconexiones funcionales y • sobre los circuitos de neurotrasmisión del SNC • A su vez estos nuevos conocimientos nos permiten comprender mejor: • los trastornos del SNC y • especialmente su fisiopatología

21. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (2) • El TOC es un paradigma de este proceso • Primero se advirtió que la medicación • podía mejorar el TOC • Esto facilitó la vía para • identificar los mecanismos biológicos • que lo predisponían, • que lo precipitaban y • que lo mantenían • Todo lo cual ha permitido progresar • en nuestro conocimiento sobre las interconexiones neuronales del SNC

22. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (3) • Si integramos nuestros conocimientos actuales sobre el TOC: • neuropsicológicos, • anatómicos, • neuroquímicos y • electrofisiológicos • Se plantea la existencia: • de interconexiones entre estructuras alejadas en el cerebro • con la aparición de un circuito córtico-estriato-talámico-cortical • que está al servicio de la planificación, ejecución y finalización de los movimientos voluntarios • **

23. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (4) • Alexander (90) Propuso la existencia de un circuito ganglio basal-tálamo-cortical • Sugería que • un circuito lateral orbitofrontal • que se proyectaba hacia • zonas ventro-mediales del caudado, • de la sustancia nigra y • del globo pálido • estaba alterada, en el TOC • Había dudas de cómo podían separarse estas vías • Baxter (92,99) gracias al PET • pudo proponer la existencia • de un “circuito orbito-ganglio basal-talámico”, • semejante al de Alexander

24. Circuito motor de los ganglios basales

25. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (5) • El “Modelo Básico” de Baxter propone que: • Las estructuras corticofrontales y límbicas tienen un efecto activador • sobre las estructuras del estriado • a través de los eferentes glutamatérgicos • Las estructuras estriatales (incluyendo el núcleo caudado, el putamen, el núcleo acumbeo, y el tubérculo olfatorio) • se proyectan hacia el interno y externo del globo pálido • Desde el interno del globo pálido los eferentes inhibitorios • gracias al ácido gamma-aminobutírico • realizan una actividad tónica en el tálamo • Consiguientemente aumenta la actividad del estriado y disminuye la actividad de inhibición • (crea desinhibición) en el tálamo • Aumenta la activación de los núcleos talámicos productores de la trasmisión excitativa • hacia las estructuras corticales • y entonces se produce el movimiento

29. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (6) • Sobre este “modelo básico” se han introducido modificaciones, en dos vertientes: • La primera modificación es la introducción • de un camino directo y otro indirecto • distintos (separados) entre el estriado y el tálamo • El directo recibe este nombre porque • los eferentes pasan directamente desde el estriado al tálamo, • consiguiendo una desinhibición activadora del efecto • El camino indirecto, • envía varios eferentes hacia los núcleos subtalámicos • que a su vez envían eferentes hacia el interno y el externo del globo pálido. • El camino indirecto “modera” la actividad en el tálamo **

30. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (7) • La segunda modificación propuso la existencia de • dos sistemas paralelos desde el estriado • una en relación con la región dorsolateral • y la otra en relación con la región ventromedial • La región dorsolateral recibe muchos “inputs” del córtex dorsal • La región ventromedial esta ampliamente estimulada por las estructuras límbicas (inputs) • Desde el estriado ambos sistemas el directo y el indirecto envían información al tálamo • **

32. Circuito córtico-estriato-talámico-cortical (8) • La activación del sistema dorsolateral produce • tanto inhibición como desinhibición del tálamo dorsal • a través del sistema directo e indirecto respectivamente. • La activación ventromedial • sólo produce una inhibición del tálamo dorsal • El equilibrio entre la actividad del sistema estriatal dorsolateral y ventromedial • es crucial para mantener el control.

34. Circuito ...(9) • En el TOC: • Está aumentado el tono en el circuito que desde el córtex límbico va al estriado ventromedial: • se activa excesivamente el “camino directo”. • disminuye la inhibición y • aparecen los síntomas (sobreactivacion) • Con el tratamiento con ISR’s • se atenúa la acción de los aferentes al circuito ventromedial a nivel del estriado; • el tono del camino directo disminuye, • se atenúa en relación al sistema dorsolateral, restaurándose, así, el equilibrio

35. Circuito ...(10) • En el TOC (2): Baxter (99): • El tratamiento conductual actúa gracias a que • se aumenta el tono en el sistema dorsolateral en relación al sistema ventromedial • Aumentando el tono en el sistema dorsolateral se restaura el equilibrio

36. Circuito ...(11) • Este modelo es compatible con los hallazgos neuroquímicos: • 1) explica y tiene en cuenta la eficacidad de los ISR’s • la serotonina activa selectivamente el ácido gama-aminobutírico y • reduce el paso desde • el sistema límbico eferente de glutamaérgicos • hacia el caudado ventromedial **

37. Circuito ...(12) • 2) otro aspecto importante se refiere a la relación entre la serotonina y la dopamina: • Baxter propuso que los estímulos dopaminérgicos distribuidos a través del núcleo caudado tenían un efecto consiguiente sobre el tálamo • Hay un cierto nivel de receptores D1 Y D2 a lo largo del caudado • Las concentraciones elevadas de receptores D2 se aprecian en el caudado dorsolateral y • disminuye a medida que nos desplazamos hacia la región ventromedial • Contrariamente la menor concentración de receptores D1 en el caudado dorsolateral • aumenta a medida que nos desplazamos hacia la región ventromedial • **

38. Circuito......... .... • El bloqueo de los receptores D2 • tendría un mayor efecto sobre el circuito dorsolateral • produciendo una disminución de la actividad en ambos, directo e indirecto • Tal circunstancia también • podría cambiar el equilibrio • en la actividad entre • las regiones ventromedial y dorsolateral