ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL . CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología

1. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile

2. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL 1. MAGNITUD DEL PROBLEMA 2. PATOGENIA 3. CLINICA

3. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL PATOGENIA. • ¿Por qué hay ingesta exagerada? - factores sociales, culturales, económicos y psicológicos. - factores genéticos. • ¿Cuáles son los mecanismos de daño? - cantidad y duración de la exposición. - edad, sexo, genética, nutrición, etc.

4. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SUPATOGENIA. metabolismo epidemiología histología MECANISMOS DEL DAñO (¿?) autoinmunidad modelo animal células/mediadores estudios clínicos

5. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. EPIDEMIOLOGIA: • Relación ingesta/riesgo • Variación interpersonal • Mayor sensibilidad en mujeres • EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH • FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED

6. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. ESTUDIOS CLINICOS Factores de pronóstico -hepatitis EtOH -abstinencia Factores nutricionales asociados -obesidad -vitamina A

7. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. HISTOLOGIA • Alteración estructura hepatocitos • Infiltrado inflamatorio • Distribuición acinar • Fibrosis • SUSCITA PREGUNTAS • EXPLICA CONSECUENCIAS

8. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. METABOLISMO. • Vías metabólicas • Desequilibrio metabólico • Metabolitos tóxicos • Interacción con medicamentos y tóxicos • Tolerancia • PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO

9. ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL • Vías metabólicas • Consecuencias metabólicas • Patogenia del daño hepático

10. EtOH ACETALDEHIDO LIPOPEROXIDACION RADICALES ADUCTOS PROTEICOS NEOANTIGENOS ANTICUERPOS INFILTRADO linfocitos CD8 T • DAñO CELULAR • estructural • funcional ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. AUTOINMUNIDAD.

11. ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES hepatocitos C.K. Cel estrel • LESION • inflamación • necrosis • apoptosis • fibrosis • isquemia • alt.exp.génica hepatocitos AGENTE INICIADOR Cel Infl Cel endot • MEDIADORES • citoquinas •ROM • quemoquinas •NO • eicosanoides etc.

12. ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES hepatocitos Küpfer • LESION • inflamación • necrosis • apoptosis • fibrosis • isquemia • alt.exp.génica C.estr. AGENTE INICIADOR • C.infl. C. end MEDIADORES citoquinas ROM quemoquinas NO eicosanoides etc.

13. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS • aumento de endotoxinas circulantes en pacientes alcohólicos • aumento de endotoxinas circulantes en ratas sometidas a administración crónica de EtOH • sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos • aumento permeabilidad intestinal por EtOH

14. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS CD14 Ca LPS-LBP NF-kB LPS MEDIADORES FISIOLOGICOS

15. ENDOTOXEMIA PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL SEPSIS INMUNODEPRESION • PARED INTESTINAL • Isquemia • Trauma • Enf.inflamatoria SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO ALCOHOL

16. CD14 Ca NF-kB LPS PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS ETOH LPS-LBP MRO2 CITOQUINAS EICOSANOIDES MOL. ADHESION MOL.REACTIVAS DE O2

17. ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DEL TNF-alfa factores quimiotáxicos TNF-a ERO- ICAM-1

18. ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DE LA PGE2 METABOLISMO EtOH en HEPATOCITO PGE2 CONSUMO DE O2 ADH+++

19. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL • PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER • La activación de la célula de Küpffer es un evento fundamental en la iniciación de la enfermedad hepática alcohólica. • Esta activación es producida por la cadena de señales intracelulares que genera la unión de la endotoxina a receptores de membrana. • El daño de los hepatocitos, la inflamación y las alteraciones microvasculares son consecuencias de la producción exagerada y desequilibrada de los mediadores por la célula de Küpffer. • Esta cascada de eventos genera un molde de señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se acumulan en el tiempo.

20. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS • prevenir sobreactivación de célula de Küpffer • neutralización de mediadores citotóxicos y moléculas mensajeras • prevención de toxicidad de leucocitos infiltrantes • protección de células blanco

21. Küpffer activada PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL • ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA TGF-ß • proliferación • migración • contractibilidad • producción de matriz • quimotáxicos • citoquinas • degradación de matriz • pérdida de retinoide MRO2 EtOH otros hepatocito dañado

22. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación • ubicación perivascular (pericitos). • expresión de proteínas contráctiles del citoesqueleto. • receptores para endotelina-1. • producción autocrina de endotelina-1. • otros estímulos contráctiles: tromboxano A2, PGF2a,adrenomodulina, substancia P. • producción autocrina de NO (endotoxemia)

23. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS FIBROGENESIS: fibrosis hepática. • principal fuente de matriz extracelular • cambio del fenotipo: colágeno formador de fibras • mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino • efecto regulador del retinoide

24. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL ENDOTELIO SINUSOIDAL NORMAL: • fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8% área • receptores para endocitosis (LDL, ác. hialurónico) • contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1) y citoquinas ENFERMEDAD HEPATICA: • lesión endotelial • desaparición de fenestraciones (capilarización) • expresión de moléculas intracelulares de adhesión

25. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL EtOH ENDOTOXINAS CITOQUINAS EICOSANOIDES

26. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL MOLECULAS ADHESION DAñO HEPATICO CRONICO HEPATITIS ALCOHOLICA

27. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH Metabolismo en el hepatocito: • desequilibrio metabólico • producción de acetaldehido • lipoperoxidación con exceso radicales O2 • estado hipermetabólico Mediadores liberados por CHNP activadas: • desregulación de citoquinas y eicosanoides • radicales O2, proteasas, ON, etc.

28. FIBROSIS PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL TGF-ß KUPFFER ENDOTOXINAS ESTRELLADAS MRO2 TNF-a citoquinas eicosanoides HEPATOCITOS ENDOTELIALES ALCOHOL MRO2 NECROSIS APOPTOSIS moléculas adhesión moléculas adhesión INFLAMACION

29. HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL EtOH Fe libre CYP2E1 ESTRES OXIDATIVO ENDOTOXINA CD 14 LBD ACETALDEHIDO C.ESTRELLADAS C.KUPFFER >TNF-alfa >IL-1 y 6 >COX 2 C. ENDOTELIALES ADUCTOS HIPOXIA DISF. MITOCONDRIA DEFICIT ATP RESPUESTA INMUNOLOGICA EICOSANOIDES PRO-INFLAMAT. MOL.ADHES. • RESPUESTA INFLAMATORIA L.HEPATOCELULAR FIBROSIS

30. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH • INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS. • CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO

31. DAñO HEPATICO CRONICO NOXAS Virus, alcohol, etc. CIRROSIS Disminución masa celular Regeneración desordenada Inflamación Fibrosis INSUFICIENCIA HEPATICA HIPERTENSION PORTAL