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De novembre 2006 à mai 2008 : les grands essais en Diabétologie

De novembre 2006 à mai 2008 : les grands essais en Diabétologie. Pr P. Gourdy - CHU Rangueil Toulouse. Acte 1. Prévention cardio-vasculaire chez les sujets diabétiques de type 2 : Bénéfice à long terme de la prise en charge simultanée des facteurs de risque CV Etude Steno 2.

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De novembre 2006 à mai 2008 : les grands essais en Diabétologie

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  1. De novembre 2006 à mai 2008 : les grands essais en Diabétologie Pr P. Gourdy - CHU Rangueil Toulouse

  2. Acte 1 Prévention cardio-vasculaire chez les sujets diabétiques de type 2 : Bénéfice à long terme de la prise en charge simultanée des facteurs de risque CV Etude Steno 2

  3. Suivi observationnel 5,5 ans 12 décès 25 décès Gaede et al. NEJM 2008 55 patients 38 patients Diabète type 2 + microalbuminurie 160 randomisés Intensif Conventionnel Suivi moyen 7,8 ans 12 décès 15 décès Gaede et al. NEJM 2003 67 patients 63 patients

  4. Steno 2 : objectifs thérapeutiques Gaede P et al, NEJM 2008

  5. Steno 2 : évolution des FDR HbA1c Chol total PAS LDL PAD Triglycérides Gaede P et al, NEJM 2008

  6. Steno 2 : mortalité globale et événements cardio-vasculaires Mortalité Evénements CV HR= 0,54 (0,32-0,89) ns après la période d’intervention HR= 0,43 (0,19-0,94) p=0,06 après la période d’intervention Gaede P et al, NEJM 2008

  7. Acte 2 Influence de nos choix thérapeutiques sur le pronostic CV des sujets diabétiques de type 2 ? Place des IEC et/ou sartans associés aux traitements actuels des FDR Etudes ADVANCE et ONTARGET

  8. ADVANCE : objectifs et population Etude randomisée contrôlée additionnelle visant à étudier les effets d’une association fixe perindopril 4 mg + indapamide 1,25 mg sur la survenue d’événements macro- et micro-vasculaires chez le diabétique de type 2 Critères d’inclusion Caractéristiques des 11140 sujets inclus Diabétiques de type 2, hypertendus ou non, présentant au moins une des anomalies suivantes : ATCD macrovasculaire ATCD microvasculaire Facteur de risque CV associé Age : 66 ans Hommes : 57% Ancienneté diabète : 8 ans PA : 145/81 mmHg HbA1c : 7,5% ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  9. ADVANCE : study design Inclusion n=12 878 6 semaines de RUN-IN perindopril + indapamide Randomisation n=11 140 Traitement CV en cours * + Placebo Traitement CV en cours * + perindopril/indapamide (2/0,625 puis 4/1,25) Diamicron 30 Contrôle normal de la glycémie Diamicron 30 Contrôle normal de la glycémie Fin du suivi (5,5 ans en moyenne) * incluant notamment des antihypertenseurs, des ISRA, des antiagrégants, des statines, des antidiabétiques ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  10. ADVANCE : évolution de l’HbA1c et des traitements associés ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  11. 145 81 137 78 ADVANCE : évolution de la pression artérielle Groupe contrôle PA moyenne lors du suivi Groupe perindopril/indapamide 165 155 Systolique 145 140.3 mmHg 134.7 mmHg 135 Δ5.6 mmHg (95% IC 5.2-6.0); p<0.001 125 Pression artérielle moyenne (mmHg) 115 105 95 85 Diastolique 77.0 mmHg 75 74.8 mmHg Δ 2.2 mmHg (95% IC 2.0-2.4); p<0.001 65 R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Suivi (mois)

  12. ADVANCE : critère primaire combiné macrovasculaire(mortalité CV, IDM non fatal, AVC non fatal)et microvasculaire(survenue ou aggravation d’une néphropathie et/ou rétinopathie) Groupe contrôle Groupe perindopril/indapamide 20 Incidence cumulée (%) 10 Réduction du risque relatif 9% (95% IC: 0 à 17%) p=0.041 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Suivi (mois) ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  13. Réduction risque relatif (95% IC) En faveur Groupe intervention (n=5569) En faveur Groupe contrôle (n=5569) Mortalité totale Mortalité cardiovasculaire Evénements coronaires Evénements rénaux Critère primaire (Macro + micro) ADVANCE : critères secondaires ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  14. ADVANCE : événements cérébro-vasculaires Nombre de patients avec un événement Réduction du risque relatif (95% IC) En faveur Groupe intervention En faveur Groupe contrôle Perin/Indap Placebo (n=5,571) (n=5,569) * Ev. cérébrovasculaires totaux 286 303 6% (-10 à 20) 215 218 2% (-18 à 19) Ev. majeurs † Autres év. cérébraux 79 99 21% ( -6 à 41) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio † Accident ischémique transitoire ou hémorragie subarachnoïd. *P=0.40 ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007

  15. Etude ONTARGET : objectifs ON goingTelmisartanAloneand in combination withRamiprilGlobal EndpointTrial Prévention CV chez des sujets à haut risque âge > 55 ans ATCD de coronaropathie et/ou AVC et/ou AOMI et/ou diabète + atteinte des organes cibles Non infériorité du Telmisartan 80 mg/j vs Ramipril 10 mg/j ? Supériorité de l’association Telmisartan 80 mg/j + Ramipril 10 mg/j vs Ramipril 10 mg/j ? ONTARGET investigators, NEJM 2008

  16. Schéma des études ONTARGET et TRANSCEND ONTARGET/TRANSCEND investigators, Am Heart J 2004

  17. Caractéristiques des sujets

  18. On target : phase de run-in (jusqu’àTelmisartan 40 + ramipril 5) et motifs de non-randomisation ONTARGET investigators, NEJM 2008

  19. ONTARGETmodifications de la PA (mmHg) ONTARGET investigators, NEJM 2008

  20. Telmisartan versus ramipril Délai de survenue du critère principal Non infériorité du telmisartan versus ramipril ONTARGET investigators, NEJM 2008

  21. ONTARGET : critère primaireet critère primaire de HOPE ONTARGET investigators, NEJM 2008

  22. Telmisartan vs ramiprilAnalyses de sous-groupes préspécifiées

  23. ONTARGET Telmisartan versus ramipril Motifs d’arrêt définitif du traitement ONTARGET investigators, NEJM 2008

  24. ONTARGET Association versus ramiprilCritère primaire Absence de supériorité de l’association telmisartan + ramipril ONTARGET investigators, NEJM 2008

  25. Ramipril + telmisartan versus ramipril Motifs d’arrêt définitif du traitement ONTARGET investigators, NEJM 2008

  26. Acte 2 (suite) Influence de nos choix thérapeutiques sur le pronostic des sujets diabétiques de type 2 ? Bénéfice/risque des antidiabétiques oraux ADOPT, RECORD

  27. Etude ADOPT : Quelle monothérapie orale préconiser dans le diabète de type 2 récent ? 5 2 3 4 0 1 Années Rosiglitazone vs Glibenclamide0.42 (0.50 to 0.33), P<0.001 Rosiglitazone vs Metformine0.13 (0.22 to 0.05), P=0.002 8.0 Glibenclamide 7.5 Metformine Rosiglitazone 7.0 % 6.5 6.0 0 Kahn SE et al. NEJM 2006

  28. 5 2 3 4 0 1 Années Etude ADOPT : évolution du poids Rosiglitazone vs Glibenclamide2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001 Rosiglitazone vs Metformine6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 100 98 96 Rosiglitazone + 4,8 kg à 5 ans 94 Glibenclamide kg 92 + 1,6 kg à 5 ans 90 Metformine 88 - 2,9 kg à 5 ans 86 0 Kahn SE et al. NEJM 2006

  29. Etude ADOPT : risque de fracture lié à la prise de rosiglitazone Hommes Femmes Vs Metformine 1,18 (0,72-1,96) 1,81 (1,17-1,80) Vs Glibenclamide 1,08 (0,65-1,79) 2,13 (1,30-3,51) Localisation : membres inférieurs (pied) et supérieurs (humérus) Pas d’influence du statut ménopausique Kahn SE et al. Diabetes Care 2008

  30. Méta-analyse Nissen : rosiglitazone, IDM et décès de causes CV Rosiglitazone Control OR (95% CI) P value No. of events/total no. (%) Myocardial infarction Small trials 44/10,280 (0.43%) 22/6,105 (0.36%) 1.45 (0.88–2.39) 0.15 DREAM 15/2,635 (0.57%) 9/2,634 (0.34%) 1.65 (0.74–3.68) 0.22 ADOPT 27/1,456 (1.85%) 41/2,895 (1.44%) 1.33 (0.80–2.21) 0.27 Total 1,43 (1.03–1.98) 0,03 Death from CV causes Small trials 25/6,557 (0.38%) 7/3,700 (0.19%) 2.40 (1.17–4.91) 0.02 DREAM 12/2,635 (0.46%)* 10/2,634 (0.38%) 1.20 (0.52–2.78) 0.67 ADOPT 2/1,456 (0.14%) 5/2,854 (0.18%) 0.80 (0.17–3.86) 0.78 Total 1,64 (0.98–2.74) 0,06 *Data corrected; typographical error in paper Nissen SE and Wolski K, NEJM 2007

  31. Analyse intermédiaire de l’étude RECORD Sujets en échec de monothérapie (Met ou SH) Randomisation : rosiglitazone vs Met ou SH Etude ouverte (protocoles thérapeutiques spécifiques dans chaque bras) Suivi total de 5/6 ans Justification : éviter les sorties d’étude suite à la publication de la méta-analyse de Nissen Home PD et al. NEJM 2007; 357: 28-38

  32. RECORD : caractéristiques des sujets à l’inclusion 20% en prévention secondaire Home PD et al. NEJM 2007; 357: 28-38

  33. Analyse intermédiaire RECORD : critère primaire d’évaluation Hospitalisations ou décès d’origine cardio-vasculaire, incluant évènements ischémiques et insuffisance cardiaque Suivi moyen 3,75 ans Home PD et al. NEJM 2007; 357: 28-38

  34. RECORD : évènements cardio-vasculaires HR : hazard ratio Home PD et al. NEJM 2007; 357: 28-38

  35. Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg 0.3 0.2 0.1% ± 0.1 0.1 0 -0.1 -0.1% ± 0.1  -0.2 -0.7%  Change in HbA1c (%) -0.3    -0.4   -0.5 -0.6% ± 0.1 -0.6       -0.7   -0.8 LOCF 0 12 24 36 52 LOCF LOCF  p<0.05   p<0.001 Weeks RIO-diabetes : intérêt du rimonabant chez le diabétique de type 2 Effets favorables du rimonabant (vs placebo) : Poids (- 3,9 kg), Tour Taille (- 3,3 cm) HDL (+ 8,4%), Triglycérides (- 16,4%) Evénements CV ? (Étude CRESCENDO) Scheen A et al Lancet 2006

  36. Acte 3 Maîtrise du risque CV chez les sujets diabétiques de type 2 : Doit-on fixer des objectifs glycémiques plus ambitieux ?

  37. Stratégie de prise en charge des patients diabétiques de type 2 à haut risque CV PEC intensifiée PEC standard HbA1c : 7 à 7,9% Glycémie HbA1c < 6% (GAJ < 0,9 g/l, GPP < 1,4 g/l) < 140 mmHg PAS < 120 mmHg Statine Lipides Statine + Fibrate ACCORD study group Am J Cardiol 2007

  38. Etude ACCORD : répartition des sujets Critère primaire combiné : décès CV, infarctus du myocarde, AVC ACCORD study group Am J Cardiol 2007

  39. ACCORD : arrêt de l’intervention intensive sur la glycémie en février 2008 PEC intensifiée PEC standard 7,5 % HbA1c (médiane) 6,4 % 203 Décès (n) 257 + 3 DC/1000 sujets/an Poursuite des interventions PAS et lipides Cefalu WT & Watson K Diabetes 2008 www.accordtrial.org

  40. ACCORD glycémie : explications et conséquences ? • Les raisons de la surmortalité observée dans le groupe intensif sont inconnues • Les caractéristiques des sujets du groupe intensif communiquées à l’ADA 2008 • Pas de relation évidente avec la prescription de rosiglitazone • Absence de surmortalité observée dans l’étude ADVANCE (www.advance-trial.com) • Pas de remise en cause des recommandations actuelles

  41. Prochainement à l’affiche 2008 : ADVANCE/glycémie, ONTARGET/diabète, DIRECT… 2009… : ACCORD, RECORD, CRESCENDO et autres…

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