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MEN 2 (AD)

MEN 2 (AD). MEN 2A: 95% carcinoma midollare della tiroide 50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia, adenoma ) raramente lichen amiloidosico interscapolare malatia di Hirschsprung nervi corneali prominenti. MEN 2. MEN 2A - 1 : MTC + pheo + HPT

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  1. MEN 2 (AD) MEN 2A:95% carcinoma midollare della tiroide 50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia, adenoma) raramente lichen amiloidosico interscapolare malatia di Hirschsprung nervi corneali prominenti

  2. MEN 2 MEN 2A - 1 :MTC + pheo + HPT MEN 2A - 2 :MTC + pheo MEN 2A - 3 :MTC + HPT FMTC :almeno 4-8 casi di MTC in famiglia parenti affetti viventi con sorveglianza clinica negativa per pheo e HPT MEN 2B :insorgenza precoce di MTC con o senza pheo dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi ganglioneuromatosi intestinale pectus excavatum, pes cavus

  3. MEN1 Tumori endocrini pancreatici Adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. MEN2 Carcinoma Midollare della Tiroide Iperplasia paratiroidi feocromocitoma PGLs Angiomatosi retinica Emangioblastoma SNC Carcinoma renale (CC) VHL SDHB-C-D

  4. gene MEN2 recettore RET mappatura nel 1986 sul cromosoma 10,quindi in 10q11.2 identificazione delle mutazioni germinali RET nel 1993 21 esoni distribuiti in una regione di circa 60 kb RET: recettore tirosino-chinasico di membrana espresso dai derivati delle creste neurali, paratiroidi, rene embrionale, SNC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 21 13 14 15 16 17 18 19 20

  5. proto-oncogene RET (10q11.2) RTK (receptor tyrosine kinase) Ligandi :fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor b : GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina cadherine-like cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain 3 isoforms: - 1072 (ex 19) - 1114 (ex 20) - 1106 (ex 21) Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo GFRa1, GFRa2, GFRa3, GFRa4

  6. Mutazioni “germinali” in proto-oncogeni • RET :neoplasie endocrine multiple tipo 2 • MET :carcinoma renale ereditario papillare • KIT- PDGFRa :GIST(gastro-intestinal stromal tumors) famigliari “Key features” : - predisposizioni al cancro AD - pattern limitato di espressione dei geni - origine dei tumori dalle cellule che li esprimono - possible presenza di difetti di sviluppo

  7. Protein chinasi (~520) : 2% del genoma codificante 385 serina-treonina chinasi 90 tirosina-chinasi -> 58 RTKs 43 tirosina-chinasi like

  8. Mutations Polymophisms Gly533 1597 GGC Cys TGC Lys603 1807 AAA Gln CAA Cys609 1825 TGC Cys611 1831 TGC Cys618 1852 TGC Cys620 1858 TGC Cys630 1888 TGC Asp631 1891 GAC Tyr TAC Cys634 1900 TGC all detectable by digestion Glu768 2302 GAG Asp GAT, GAC dig. AluI Asn7772331 AAC Ser AGC Leu790 2368 TTG Phe TTT, TTC Tyr791 2371 TAT Phe TTT Val804 2410 GTG Leu CTG Met ATG Arg844 2530 CGG Leu CTG Ala883 2647 GCT Phe TTT dig. DdeI Ser891 2671 TCG Ala GCG dig. BstuI Met918 2752 ATG Thr ACG dig. NaeI ex 8 ex 10 Ile647 (ATC>ATT) Gly691Ser (GGT>AGT) BanI ex 11 Leu769 (CTT>CTG) TaqI ex 13 Ser836 (AGC/AGT) AluI ex 14 Ser904 (TCC>TCG) RsaI ex 15 ex 16

  9. Mutazioni RETextra-cellulari (livello di rischio 2, 3) Cys609 # Cys611 Cys618 # Cys620 # 12 bp dup (634-635) Cys630 Cys634 MEN2A-1: 8% MEN2A-2: 31% MEN2A-3: 20% FMTC: 60 % HSCR: 65 cases ex 10 ex 11 cys-rich region trans-membrane MEN2A-1: 92% MEN2A-2: 69% MEN2A-3: 80% FMTC : 30 % tyrosine kinase domain Effetto biologico : dimerizzazioneligando-indipendente del recettore RET

  10. RET: Cys634Tyr Cys634Arg Cys634Tyr Neg Cys634Arg mut wt RET exon 11

  11. + + wt wt wt wt + + wt + + + wt wt + + + RET: Cys634Tyr

  12. RET: Cys634Tyr

  13. RET: Cys634Tyr stesso luogo di origine mut mut mut

  14. RET: Cys634Tyr 40 individui analizzati: 5 affetti al momento del test 14 portatori asintomatici 21 non portatori 9 tiroidectomie dopo test

  15. RET: Cys618Ser wt wt wt wt wt wt wt wt wt wt

  16. RET: Cys618Arg wt wt wt wt wt wt wt wt wt wt

  17. wt wt wt

  18. Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung 23 famiglie 65 cases

  19. Mutazioni RETintra-cellulari Livello di rischio 1 (MEN2B) Effetto biologico: cambiamento della specificità di substrato Livello di rischio 3 (FMTC) (raramente MEN2A) trans- membrane ATP binding domain Glu768 Asp Leu790 Phe Tyr791 Phe Val804 Leu, Met Arg844 Leu Ala883Phe Ser891 Ala Met918Thr ex 13 inter-TK ex 14 ex 15 Catalytic core pocket ex 16

  20. mut wt mut wt mut mut wt mut RET: Val804Met CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml picco : 18.20 pg/ml CT al test genetico basale : 10.36 pg/ml picco : 215.36 pg/ml

  21. mut Breast Cancer 58 wt wt RET: Glu798Asp Leu769 CTT/CTG Glu768Asp WT RET exon 13

  22. mut mut RET: Leu790Phe Calcitoninemia 9.7 pg/ml

  23. RET: Leu790Phe

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