Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas

1. Neurofarmacología de lasDrogasAntiepilépticas American Epilepsy Society

2. Definiciones  Crisis epiléptica • Es la manifestación clínica de una sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales  Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico  Objetivo terapéutico: • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas

3. Droga Antiepiléptica (DAE) • Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia • Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia • No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor) •  La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas

4. Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA  1857 – Bromuros  1912 – Fenobarbital (PB)  1937 – Fenitoína (PHT)  1944 - Trimetadiona  1954 - Primidona  1960 - Etosuximida  1974 – Carbamacepina (CBZ)

5. Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA  1975 – Clonacepam (CZP)  1978 – Valproato (VPA)  1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)  1995 – Lamotrigina (LTG)  1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)  1999 – Levetiracetam (LEV)  2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)  2005 - Pregabalina (PGB)

6. Fenitoína Carbamacepina DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989  Fenitoína, Carbamacepina • Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias

7. Fenobarbital Primidona Clonacepam DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Barbitúricos • Prolongan la apertura del canal de cloro mediadapor GABA • Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje  Benzodiacepinas • Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA

8. Felbamato Gabapentina DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Felbamato • Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina  Gabapentina • Aumenta la concentración neuronal de GABA • Eleva la inhibición mediada por GABA

9.  Lamotrigina Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Puede interferir con la liberación patológica de glutamato  Zonisamida Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T Baja inhibición de la anhidrasa carbónica DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Lamotrigina

10. Etosuximida Ácido Valproico DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Etosuximida • Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas  Valproato • Puede aumentar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje • Modula los canales de calcio de tipo T

11. Topiramato Tiagabina DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Topiramato • Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines) • Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato • Inhibición de la anhidrasa carbónica  Tiagabine • Interfiere con la recaptura del GABA

12.  Levetiracetam Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica). Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.  Oxcarbazepina Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Ejerce efectos en los canales de K+ DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares

13. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Pregabalina • Aumenta la descarboxilasa del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje  Vigabatrina • Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) • No aprobada por la FDA

14. Resumen: Mecanismos de Neuromodulación White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316

15. Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis Epilépticas  Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato  Inhibición (poco) • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+ • Neurotransmisor: GABA

16. Epilepsia - GABA  El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS  Dos tipos de receptores • GABAA • Postsináptico • Sitio de reconocimiento específico • Asociado al canal de CI- • GABAB • Reducción presináptica del influjo de calcio • Mediada por corrientes K+

17. Epilepsia - GABA Sitio para GABA Sitio para Barbitúricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Sitio para Picrotoxina Diagrama del receptor GABAA Tomado deOlsen y Sapp, 1995

18. Epilepsia - Glutamato  Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante  Dos grupos de receptores a glutamato • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida • NMDA, AMPA, kainato • Canales de Ca++ y Na+ • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta • Quisqualato • Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) • Modulación de la actividad sináptica  Modulación de los receptores a glutamato • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox

19. Epilepsia - Glutamato Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización From Takumi et al, 1998

20. DAEs: MecanismosMoleculares y Celulares  Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina  Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas  Moduladores del glutamato: • Topiramato, lamotrigina, felbamato  Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato

21. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato  Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina  Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina  Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida

22. Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata?  

23. Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata?   Ácido Valproico

24. Principios de Farmacocinética  Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs • Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable. • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción) • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos)

25. Principios de Farmacocinética  Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo • Excreción - principalmente renal • Metabolitos activos e inactivos • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición) • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas

26. Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)  Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas  Generalmente menos descritas que la CYP  Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA) • UGT2B7 (VPA, Lorazepam) • UGT1A4 (LTG)

27. El Sistema de IsoenzimasCitocromo P-450  Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas  Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos • Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas  Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4

28. Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEs

29. DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos  Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga  Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición

30. DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Inductores de amplio espectro: • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 • Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4  Inductores selectivos CYP3A: • Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas • Topiramato - CYP3A4 a dosis altas • Felbamato - CYP3A4  Tabaco/cigarros - CYP1A2

31. DAEs Inductoras: SistemaEnzimático del Citocromo P-450  Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos  Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga  Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor) • Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs

32. DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450  Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) •  concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam • CYP2C19 •  concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital  Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 •  concentraciones plasmáticas de Fenitoína  Felbamato: CYP2C19 •  concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital  Jugo de toronja: CYP3A4

33. Indice Terapéutico  I.T. = DE 5O% /DT 50%  “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs • Datos limitados • Generalización amplia • Diferencias individuales

34. Estado Estable Nivel Máximo Efectos tóxicos Rango terapéutico Sin protección Niveles Séricos de la Droga Nivel Mínimo Estado Estable y Vida Media Tiempo en Vidas-Medias Modificado de Engel, 1989

35. Concentraciones Séricas de DAEs  Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas.  Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.  Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado.

36. Concentraciones séricas de DAEs • Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa. • Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual .  Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos.

37. RangosPotencialesparalasConcentracionesSéricas de DAEs DAE ConcentraciónSérica (µg/ml) Carbamazepina4 - 12 Etosuximida40 - 100 Fenobarbital20 - 40 Fenitoína 5 - 25 (10 - 20mg/L) Ac. Valproico50 - 100 Primidona5 - 12

38. Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAEs ConcentracionesSéricas (µg/ml) Gabapentina4 -16 Lamotrigina2 - 20 Levetiracetam 20 - 60 Oxcarbazepina5 - 50 (MHD) Pregabalina5 - 10 Tiagabina 5 - 70 Topiramato2 - 25 Zonisamida10 - 40 Felbamato40 - 100

39. Posología y Administración de DAEs Inyectables

40. FarmacocinéticaComparada de DAEs Tradicionales * autoinducción ** no-linear Problemas: Poca solubilidad en el agua Unión protéica importante Metabolismo oxidativo extenso Múltiple interacción droga-droga

41. Farmacocinética de DAEs Nuevas Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo

42. InteraccionesFarmacodinámicas  Efectos deseables e indeseables en órganos blanco • Eficacia – control de las convulsiones • Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.)

43. FactoresFarmacocinéticos en PacientesAncianos  Absorción – pocos cambios  Distribución • Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre  Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo  Excreción – decremento de la depuración renal

44. FactoresFarmacocinéticos en Pediatría  Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg • Baja unión a proteínas • Baja velocidad metabólica  Niños – dosis altas y más frecuentes • Metabolismo más rápido

45. Farmacocinética en el Embarazo  Aumento en el volumen de distribución  Baja albúmina sérica  Metabolismo rápido  Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre) • Considerar dosis más frecuentes • Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto

46. Cambios Metabólicos de las DAEs  Enfermedades Febriles • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico  Enfermedades Hepáticas Severas • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación

47. Cambios Metabólicos de DAEs  Enfermedades Renales • ↓ la eliminación de algunas DAEs • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam  Enfermedades Renales Crónicas • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión a proteínas • Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina

48. Efectos de Diálisis  Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes  La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación

49. Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEs  Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19 • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole  Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2 • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem  Lamotrigina: UGT 1A4 • Inhibidor: valproato • Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina.

50. Interacciones de Drogas con Isoenzimas Específicas