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I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale

I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale. Marco Di Lieto Resp. Oncologia Medica – Pistoia Coordinatore CORD ASL 3. CLASSIFICAZIONE MARCATORI TUMORALI IN 3 TIPOLOGIE. PRESENTI NEL SANGUE DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE

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I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale

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Presentation Transcript

  1. I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale Marco Di Lieto Resp. Oncologia Medica – Pistoia Coordinatore CORD ASL 3

  2. CLASSIFICAZIONE MARCATORI TUMORALI IN 3 TIPOLOGIE • PRESENTI NEL SANGUE • DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE • PRESENTI SU SUPERFICIE CELLULARE • ESPRESSIONE ANTIGENICA DI PROTEINE INTRACELLULARI DI CELLULE TUMORALI • es. c-erb2, EGFR • PRESENTI NEL DNA DI CELLULE TUMORALI ONCOGENI es. p53 , BRCA1 e 2, Kras, B-RAF

  3. UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI NO Nella diagnosi precoce e/o nello screening nessuno dei marcatori tumorali oggi in uso presenta caratteristiche idonee a questa funzione in quanto possiedono una sensibilità e una specificità troppo basse: (fa eccezione una forma ereditaria di carcinoma midollare della tiroide che si previene dosando la calcitonina) Esperienze di screening del tumore ovarico con CA 125 del tumore della prostata dopo i 50 anni con PSA

  4. UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI Nella diagnosi differenziale con altre patologie Solo con i marcatori tumorali specifici ma sempre in associazione con altre metodiche diagnostiche hCG, TG , PSA, AFP Nel carcinoma del testicolo, dell'ovaio, della prostata, dell’epatocarcinoma e delle neoplasie neuroendocrine

  5. UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI • Nella caratterizzazione biologica della neoplasia • lo studio dei marcatori tumorali è importante per completare il quadro diagnostico, in collaborazione con l'anatomo patologo • Importante non solo la presenza ma anche il valore del marcatore • per la prognosi • per determinare l'opportuna strategia terapeutica • PSA, CEA, beta2M, • c-erb2, ER, PgR

  6. UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI • Nel monitoraggio • è il caso in cui è più utile il dosaggio del marcatore tumorale nel sangue. • Importante non solo la presenza ma anche il valore del marcatore • pre-terapia • post-terapia (es. residuo post-chirurgia) • durante la chemio e radioterapia • e nel followup • CEA, AFP, Ca 15.3, PSA, hCG, AFP SI

  7. PROBLEMA PRINCIPALE = i falsi positivi/negativi falso negativo marcatore negativo in presenza di cancro Bassa sensibilità falso positivo marcatore positivo in assenza di cancro Bassa specificità Inappropriata prescrizione costi elevati • altri accertamenti • stress (paziente) • frustrazione medico

  8. MARCATORE IDEALE REALTA’ NO NO ALCUNI TG-tiroide PSA-prostata hCG-sinciziotrofoblasto AFP-fegato SI SI • Diagnosi precoce • Test sensibile Sensibilità 100% capacità di individuare tutti i pazienti con tumore = misura della positività vera • Test specifico Specificità 100% capacità di distinguere i pazienti con tumore maligno da quelli con tumore benigno = misura della positività falsa • Indicare natura e localizzazione neoplasia • Essere di facile esecuzione • Essere di costo contenuto

  9. Perche’ ?

  10. Per caratteristica dei tumori: • sebbene solitamente di origine monoclonale • derivano dall’accumulo di più mutazioni genetiche che sono responsabili della eterogeneità cellulare e quindi cellule isolate dallo stesso tumorepossono differire per: • velocità di crescita • recettori di superficie • immunogenicità • marcatori tumorali espressi • capacità di metastatizzare • risposta al trattamento con farmaci citotossici

  11. cellula tumorale proliferazione cellulare rapida S-differenziazione perdita della regolazione PRESENZA IN CIRCOLO Aumento della concentrazione di ormoni ( betaHCG) proteine ed enzimi (LDH e PA) Proteine carcinoembrionarie Marcatori ectopici Enzimi proteolitici

  12. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  13. ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) Cause non oncologiche di incremento Iperplasia gastrica Ileite Pancreatite Colite ulcerativa Fumo e BPCO Epatopatia cronica e ittero Alcool Nefropatia cronica

  14. ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) Carcinoma gastrico Carcinoma colon Carcinoma mammella Carcinoma pancreatico

  15. CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARCINO EMBRIONALE (CEA) 3-5 ug/ml emivita 13 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO assenza specificità 2.- prodottospecifico del tumore NO 3.- frequente nei tumori sintomatici NO sensibilità alta 4.- presente nella malattia occulta NOmai screening, 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI alta conc. pre-CH = prognosi infausta 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI calo post-CH = indice regressione

  16. ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) MONITORAGGIO DOPO TRATTAMENTO: CEA ogni 3 mesi per due anni Nel carcinoma colon-retto stomaco pancreas mammella

  17. ALFA-1-FETOPROTEINAAFP Glicoproteina, specifica del fegato e del tratto gastroenterico fetale Cause non oncologiche di incremento Epatite virale Cirrosi epatica Gravidanza e mestruazioni EPATOCARCINOMA TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI

  18. CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ALFA FETOPROTEINA carcinoma primitivo fegato, tumori cellule germinali emivita 5 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigni SI 2.- prodotto specifico del tumore SI 3.- frequente nei tumori ? 4.- presente nella malattia occulta SI screening ma inmalati a rischio (cirrosi-epatite) 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO CORRELA CON PROGNOSI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI calo è indice di risposta

  19. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  20. CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 carcinoma primitivo ovaio emivita 5-10 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO (endometriosi) 2.- prodotto specifico del tumore NO 3.- frequente nei tumori SI 4.- presente nella malattia occulta SI 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI Marcatore utilizzato nella diagnosi , nel monitoraggio della terapia e nel followup

  21. CA 19.9 Cause non oncologiche di incrementopancreatite cronica, diabete, patologie infiammatorie, ittero, liposuzione ( Emivita 7 giorni ) • Test di maggiore sensibilità nei confronti del carcinoma del pancreas • Minore sensibilità per colonretto, gastrico e vie biliari Non è specifico per tumore o per organo

  22. ANTIGENE CARBOIDRATICOCA 72.4 • emivita 3-7 giorni • Cause non oncologiche di incremento • patologia benigna del tratto gastro-enterico (morbo di Crohn) • CARCINOMA GASTRICO • ma anche ovaio , polmone, colon, mammella, pancreas

  23. ANTIGENE CARBOIDRATICOCA 15-3 • presente nelle cellule secretorie dell’epitelio non è organo • o tumore-specifico. Emivita 5-7 giorni • Cause non oncologiche di incremento • epatite cronica, cirrosi epatica, ittero • sarcoidosi, tubercolosi e lupus eritematoso sistemico • CARCINOMA MAMMELLAè presente anche in altri adenocarcinomi: colon, polmone, ovaio e pancreas • utile nel follow-up del carcinoma mammario • una tendenza all’aumento del 25% è significativa anche se il valore resta sotto la soglia

  24. CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI • FOSFATASI ACIDA PROSTATICA (PAP) • 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO • 2.- prodottospecifico del tumore SI • 3.- frequente nei tumori NO • 4.- presente nella malattia occulta NO NIENTE SCREENING- • 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI • 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

  25. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  26. Beta2-MICROGLOBULINA • è la catena leggera dell’antigene del complesso maggiore di istocompatibilità umano (HLA) • marcatore tumorale aspecifico non solo di tumori solidi ma anche di malattie linfoproliferative (leucemie e linfomi) • buon indicatore di prognosi, risposta a terapia e di recidiva

  27. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  28. TIREOGLOBULINA ( hTG ) Cause non oncologiche di incremento: fumo agobiopsia tiroidea (emivita di alcune settimane) insufficienza renale ipertiroidismo tiroiditi Carcinoma tiroideo

  29. CALCITONINA • ormone peptidico • Aumenta nei pazienti con maggior turnover del tessuto osseo come metastasi ossee • nel carcinoma midollare della tiroide • nei carcinomi broncogenici

  30. GONADOTROPINA CORIONICA (hCG) • Markers specifico. Emivita 1-2 gg • Cause non oncologiche di incremento Gravidanza e ciclo mestruale • Tumori trofoblastici • Coriocarcinoma • Tumori testicolari

  31. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  32. CROMOGRANINA A • principale proteina solubile dei granuli cromaffini • viene rilasciata dalle cellule midollari del surrene insieme alle catecolamine • livelli aumentati si riscontrano • nelcarcinoma prostata neuroendocrino, nel microcitoma • e nel feocromocitoma

  33. (CYFRA 21-1) • frammento della citocheratina 19 • un aumento indica cattiva prognosi nel caso di carcinoma a cellule squamose del polmone

  34. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  35. PSA utile perchè • migliora diagnosi precoce • determina la prognosi • e la stadiazione prima dell’intervento • monitorizza la risposta alla terapia

  36. CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA) <2,5 UG ML emivita 3 gg 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodotto specifico del tumore SIcapace di escludere  gli uomini sani 3.- frequente nei tumori SI 4.- presente nella malattia occulta SI 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

  37. SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA PSA < 4 ha una sensibilità varia dal 68 all’80% cioè il 20-30% delle neoplasie prostatiche non viene diagnosticato (falso negativo) eseguendo la DRE (digital rectal examination) si aumenta la sensibilità di 4 volte

  38. SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA PSA > 4 ha una specificità varia tra il 60 ed il 70% cioè nel 30-40% dei casi si rilevano false positività. La predittività aumenta quanto più elevate sono le concentrazioni pari al 50% se PSA superiore a 10 ng/ml Per ridurre i falsi positivi sono stati suggeriti Densità (Psa density)Velocità (PSA velocity )Frazione libera e complessata (il rapporto libero/totale)Valori di riferimento età specifici N.B. : astenersi da attività sessuale per almeno 48 ore prima del prelievo per emivita di 3 giorni

  39. PSA DENSITY Mette in relazione il PSA > 4 ottenuto dal prelievo ematico con il volume della prostata valutato con la ecografia transrettale. Si calcola dividendo il valore del PSA ottenuto per il volume o peso prostatico.Approssimativamente  1 grammo di tessuto  dovuto ad ipertrofia prostatica innalza la concentrazione di PSA di circa 0,3 ng/ml, mentre 1 grammo di tessuto  neoplastico la innalza le concentrazioni  di circa 3,5 ng/ml.Nella pratica clinica avremo quindi  tre situazioni : • Normale (valori inferiori a 0,05 ng/ml/cc)• Intermedio (valori compresi fra 0,051 e 0,099)• Patologico (valori pari o superiori a 0,15)

  40. PSA VELOCITY Treprelievidi PSA > 4 effettuati a distanzaditremesil'unodall'altro: se in ognunodiquestiprelieviil PSA aumentaprogressivamente fino a determinare un aumentodi 0,75 ng/ml per anno probabilmente è presente un tumoredellaprostata

  41. Rapporto PSA libero/PSA totale poiché PSA libero aumenta nell'ipertrofia prostatica , ma non nel tumore, basta fare la divisione tra il PSA free ed il PSA totale, il risultato sarà un valore tra 0 e 0,30 (per semplificazione senza virgola) Il valore suggestivo per patologia benigna deve essere > 15 Il PSA libero/totale NON deve essere usato nella stadiazione, nel postoperatorio, nel monitoraggio a lungo termine e nel monitoraggio della terapia

  42. Valori di riferimento in base all’età Il PSA è notoriamentepiùelevatoneipazientipiùanziani. L'incrementodi PSA dipende in parte dall'incremento del volume dellaghiandola con l'età, in parte daaltrevariabili, qualil'ischemia o l'infartoprostatico o la presenzadiepisodisubclinicidiprostatite. L'usod'intervallidiriferimentodiversi per pazienti con diverse età ha ilvantaggiodirendereilmarcatorepiùsensibileneipazientipiùgiovani e piùspecificoneisoggettipiùanziani. Per migliorare la sensibilità del test è stato suggerito di calibrare i livelli soglia in base alle fasce d’età: pari a 2,5 ng/ml nei soggetti d’età compresa tra 40 e 49 anni pari a 4 ng/ml nei soggetti d’età superiore a 50 anni

  43. SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA PSA tra 4-10 ng/ml ha valore predittivo positivo del 26% cioè con la biopsia si conferma 1 cancro su 4 soggetti positivi al test. Quindi un buon valore rispetto ad altri test di screening come ad esempio quello mammografico ove il valore predittivo è < 20%. MA il principale problema dello screening per il tumore della prostata è l’eccesso diagnostico

  44. SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA NO Il Psa annuale o biennale va consigliato agli ultracinquantenni che abbiano una familiarità diretta o che mostrino sintomi di disturbi urinari. Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi nonostante sia dimostrato che una diagnosi precoce mediante PSA porta ad una riduzione di mortalità il numero di tumori trovati ogni anno aumenta ma la mortalità tende a rimanere pressoché invariata quindi il trattamento non ha modificato utilmente la storia di malattia per il carattere indolente del cancro prostata . Programma europeo di screening (Erspc) mostra che bisogna fare lo screening a 1.410 uomini per evitare una morte per cancro e per ogni 48 neoplasie prostatiche scoperte grazie allo screening, 47 saranno trattate inutilmente.

  45. Enolasi neuro-specifica(NSE) • isoenzima enolasi della via glicolitica, • presente soprattutto nei neuroni e nelle cellule neuroendocrine. Emivita di 1 g • è un marcatore specificodel microcitoma • utile nel monitorare la risposta alla terapia e la presenza di recidive

  46. TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI • Antigeni oncofetali • Altri antigeni associati ai tumori • Ormoni • Proteine • Enzimi • Sostanze a basso peso molecolare

  47. Antigene polipeptidico tissutale (TPA) • citocheratine epiteliali a basso peso molecolare • sensibile ma non specifico. Emivita 4-5 gg • Cause non oncologiche di incremento • nefropatia cronica • epatopatia cronica, ittero, alcool • BPCO e fumo • Discrimina tra colangiocarcinoma (positivo) • e carcinoma epatocellulare (negativo)

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