Sarcomes des Tissus Mous Objectifs du pathologiste

1. Sarcomes des tissus mous :diagnostic anatomo-pathologique place de la biologie moléculaire facteurs pronostiquesJM Coindre – Bordeaux

2. Sarcomes des Tissus Mous Objectifs du pathologiste • Diagnostic de sarcome • Classification • Pronostic • Evaluation du traitement Compte rendu standardisé

3. Sarcomes des tissus mousTumeurs rares • 1% des tumeurs des cancers de l’adulte Environ 1800 nouveaux cas par an en France • 1% des tumeurs des tissus mous Si T. profonde ou T. superficielle >5cm 1 tumeur sur 7 est un sarcome

4. Sarcomes des tissus mousTumeurs variées et difficiles • Plus de 50 types et sous-types histologiques • Discordances diagnostiques : 6 à 25% - savoir remettre en cause le diagnostic - relecture « facile » si diagnostic de sarcome - prise en charge multidisciplinaire

5. Sarcomes des Tissus MousConditions requises pour le pathologiste • Informations cliniques • Prélèvement représentatif • Conditionnement du prélèvement • Techniques d ’analyse

6. Sarcomes des Tissus MousTypes de prélèvement • Microbiopsie • Biopsie éxérèse • Biopsie chirurgicale

7. Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsie • Avantages : - faible morbidité - gain de temps et d'argent • Inconvénients : - moins de matériel - plus de risque diagnostique  Pathologiste expérimenté et prudent Equipe multidisciplinaire

8. Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsieDiagnostics possibles • Tumeurs malignes non conjonctives : lymphome, carcinome, mélanome, … • Lésions bénignes caractéristiques • Sarcomes de grade intermédiaire ou haut

9. CD20 CD3 Femme de 75 ans Tumeur avant-bras, 7 cm mib1 Lymphome à grandes cellules phénotype B

10. Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsiePrudence si : • Tumeur adipeuse bien différenciée • Tumeur myxoïde sans atypie • Tumeur fusocellulaire sans signe de malignité mais difficile à classer

11. Homme de 66 ans T. adipeuse de cuisse, 12 cm Prélèvement non contributif

12. Diagnostic de sarcome souvent possible,mais • typage difficile • grade souvent impossible • matériel limité

13. Sarcomes des Tissus MousConditionnement du prélèvement • Fixateur : formol pas de Bouin standard • Prélèvement pour biologie moléculaire état frais pour congélation RNA later

14. Sarcomes des Tissus MousTechniques d ’analyse • Histologie • Immunohistochimie • Biologie moléculaire

15. Diagnostic de sarcome Discordances de diagnostic : 6 à 25 % Eliminer une lésion bénigne Eliminer un lymphome, carcinome, mélanome

16. Lésions bénignes pseudosarcomateuses • Une tumeur sur 10 adressée pour avis anapath est une lésion bénigne prise pour un sarcome • Les plus fréquentes :- fasciite et lésions apparentées- histiocytofibrome bénin cutanéméfiance si petit et superficiel

17. Homme de 35 ans nodule sous-cutané, jambe 15 mm Fasciite nodulaire

18. Tumeurs malignes non sarcomateuses • Lymphome, carcinome, mélanome • Contexte clinique (antécédent et siège) • Intérêt de l'IHC

19. Homme de 55 ans Tumeur polypoïde de la langue Carcinome sarcomatoïde CytoK

20. Classification des sarcomes • Liposarcomes 20% • Léiomyosarcomes 15 % • Synovialosarcomes 10% • Rhabdomyosarcomes 5 - 10 % • Schwannomes malins 5 - 10 % • Angiosarcomes < 5 % • PNET 2% • Divers 5% • Inclassés –MFH 30%

21. Classification des sarcomes Ligne de différenciation- histologie - immunohistochimieAnomalies moléculaires

22. Classification des sarcomes Ligne de différenciation - histologie- immunohistochimieAnomalies moléculaires myogénine

23. Classification des sarcomesIntérêt de l’immunohistochimie • Rhabdomyosarcomes • GIST • Sarcome à cellules claires • Sarcome épithélioïde • T. desmoplastique à cell. rondes • Angiosarcomes • Sarc. alvéolaire des PM • T. rhabdoïde maligne • Synovialosarcomes • Léiomyosarcomes • Liposarcomes • PNET • Schwannomes malins • Chondrosarcome

24. Classification des sarcomes SYT Ligne de différenciation - histologie - immunohistochimieAnomalies moléculaires EWS

25. Classification des sarcomesIntérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple • Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques • Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés • Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

26. Classification des sarcomesIntérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple • Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques • Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés • Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

27. Translocations et sarcomes • PNET t (11;22) ; t (21;22) ;… • Synovialosarcome t (X;18) • Rhabdomyosarcome alvéolaire t (2;13) et t (1;13) • Liposarcome myxoïde t (12;16) et t (12;22) • Chondrosarcome myxoïde t (9;22) ;… • Sarcome à cell. claires t (12;22) • T. desmoplastique à cell. rondes t (11;22) • Darier-Ferrand t (17;22) • Fibrosarcome infantile t (12;15) • Sarcome alvéolaire des P. M. t (X;17) • Sarcome fibromyxoïde bas grade t (7;16)

28. myogenine Fillette de 18 mois Tumeur endonasale PAX-3

29. Classification des sarcomesIntérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple • Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques • Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés • Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

30. Liposarcomes dédifférenciés • Aspect de « MFH », fibrosarcome, rhabdomyosarcome pléomorphe, mésenchymome,… • Amplification de MDM2 / CDK4 • Potentiel métastatique modéré • Cibles thérapeutiques potentielles MDM2

31. GIST et mutations de KIT / PDGFRA • Mutations activatrices • Exons 9, 11, 13 et 17 de KIT et 12, 14 et 18 de PDGFRA • Intérêt diagnostique pour formes CKIT neg ou atypique • Intérêt pour la réponse à l ’imatinib • exon 11 de KIT : bonne réponse • exon 9 de KIT : bonne réponse si dose double • Exon 18 de PDGFRA : pas de réponse • Intérêt pour prédire résistance secondaire

32. Sarcomes et biologie moléculaire • Quand ? • Systématique pour certaines tumeurs : GIST, synovialosarcomes, sarcomes de l ’enfant avec translocation,… • Si diagnostic difficile : liposarcomes différencié, dédifférencié, myxoïde, à cellules rondes, Darier et Ferrand • Matériel utilisable • Congélation / RNA later • Paraffine (formol) possible • Délai de réponse • Translocations et amplifications : 1 à 2 semaines • Mutations : 1 à 2 mois

33. Pronostic des sarcomes • Récidives locales 20 - 30 % • Métastases 30 - 50 % • Décès 50 - 60 %

34. Sarcomes des Tissus MousFacteurs de récidive locale • Qualité de l'exérèse chirurgicale Marges d'exérèse • Evaluation par chirurgien + pathologiste

35. Evaluation : macro + histo T Classification : - R0 : exérèse complète - R1 : résidu histologique - R2 : résidu macroscopique

36. Sarcomes des Tissus MousFacteurs prédictifs des métastases et du décès Grade histologique

37. Grading de la FNCLCC (Int J Cancer, 1984) • Différenciation (1, 2, 3) • Index mitotique (1, 2, 3) • Nécrose (0, 1, 2) • 2 - 3 : Grade 1 • 4 - 5 : Grade 2 • 6 - 7 - 8 : Grade 3 Total

38. SOFT TISSUE SARCOMAS (N = 694) - (FRENCH SARCOMA GROUP) 1 0.9 GRADE 1 M E T A S T A S I S F R E E S U R V I V A L 0.8 N =83 P = .0002 0.7 GRADE 2 0.6 N =296 0.5 P < .0001 0.4 GRADE 3 0.3 N =315 0.2 0.1 fb 08-94 0 • 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 • YEARS

39. Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites • Ne remplace pas le diagnostic histologique • N ’est pas applicable à tous les sarcomes • Prélèvement représentatif et de qualité • Grade et types histologiques • Ne résume pas toute l ’information pronostique

40. Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites • Ne remplace pas le diagnostic histologique • N ’est pas applicable à tous les sarcomes • Prélèvement représentatif et de qualité • Grade et types histologiques • Ne résume pas toute l ’information pronostique

41. Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites • Ne remplace pas le diagnostic histologique • N ’est pas applicable à tous les sarcomes • Prélèvement représentatif et de qualité • Grade et types histologiques • Ne résume pas toute l ’information pronostique

42. Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites • Ne remplace pas le diagnostic histologique • N ’est pas applicable à tous les sarcomes • Prélèvement représentatif et de qualité • Grade et types histologiques • Ne résume pas toute l ’information pronostique

43. Survenue de métastases Etude multifactoriellePrincipaux Types Histologiques • MFH (n = 349) Grade • Synovialosarcomes (n = 125) Grade, T3 • S. inclassés (n = 140) Grade • S. divers (n = 158) Grade • Liposarcomes (n = 188) Taille, Grade, sous-type histologique • Léiomyosarcomes (n = 148) T3, Grade, Taille • Schwannomes malins (n = 72) - • Rhabdomyosarcomes (n = 60) -

44. 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 years SOFT TISSUE SARCOMAS : Synovial sarcomas and Grade (n = 125) M E T A S T A S I S F R E E S U R V I V A L grade 2 (n=56) grade 3 (n=69) p = 1.9x10-5

45. Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites • Ne remplace pas le diagnostic histologique • N ’est pas applicable à tous les sarcomes • Prélèvement représentatif et de qualité • Grade et types histologiques • Ne résume pas toute l ’information pronostique

46. Sarcomes des Tissus MousEtude multifactorielle pour survenue de métastases 1. Grade p< 10-12 2. Taille tumorale p = 1,1 x 10-5 3. T3 p = 0,0003 4. Profondeur tumeur p = 0,048

47. Sarcomes des tissus mous Conclusions • Progrès importants : Concepts Techniques Procédures • Pratique spécialisée • Pratique multidisciplinaire