Freie Radikale und Antioxidantien

1. Freie Radikale und Antioxidantien Oxidativer Stress ist ein Zustand, in dem ansonsten stabile Moleküle ein Elektron verlieren und somit instabil werden. Auf der Suche nach einem zusätzlichen Elektron greifen diese instabilen Moleküle, die so genannten „freien Radikale“, gesunde Zellen im Körper an. Die tägliche Einwirkung von - Umweltverschmutzung - Rauchen - physischem Stress, usw. führt zur Enstehung von freien Radikalen.

2. Keine Zelle ist vollkommen sicher vor den Auswirkungen freier Radikalen. Dieser Prozess spaltet und zerstört die Zellen. Die beschädigten Zellen verstärken dann den Alterungsprozess. Ähnlich wie bei der Bildung von Rost auf einem Auto ist diese Oxidation sozusagen der „Rost“ in unseren Körpern.

3. Hauptschädigungsquellen durch freie Radikale Umweltverschmutzung Rauchen oder Passivrauchen Stress, einschließlich körperlicher Belastung ( wie Sport ) Strahlung – Röntgenstrahlung,kosmische Strahlung, Mikrowellenstrahlung

4. Einige Ursachen für die Entstehung freier Radikale sind jedoch unvermeidlich: Atmung Normaler Nahrungsstoffwechsel zur Energieproduktion in jeder menschlichen Zelle (Mitochondrien) Ultraviolettes Licht der Sonne

5. Die Rolle der Antioxidantien: Die einzige Möglichkeit, um freie Radikale zu neutralisieren und so den oxidativen Prozess zu minimieren, sind Antioxidantien. Interne (körpereigene) Antioxidantien: Antioxidantien, die unser Körper selbst herstellt. -Superoxid-Dismutase =Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase =Mangan-Superoxid-Dismutase -Glutathion-Peroxidase, Glutathion-Transferasen Glutathion-Reduktasen -Katalase(n) -Selen-Glutathion-Peroxidase Mineralische Kofaktoren unterstützen den Aufbau körpereigener Antioxidantien. (Selen, Kupfer,Zink)

6. Die Rolle der Antioxidantien – 2 Die Superoxiddismutase (SOD) ermöglicht die Umwandlung des Superoxidradikals in das weniger reaktive - Wasserstoffperoxid (H2O2) welches durch zwei weitere Enzyme, Glutathionperoxidase (GPX) und Katalase zu Sauerstoff und Wasser abgebaut wird Die Selen-abhängige Glutathion-Peroxidase (GPX) ist eines der wichtigsten antioxidativen Enzyme für die Entgiftung von reaktiven Sauerstoffspezies. Vor allem Hydroperoxide (zu denen Wasserstoffperoxid und Lipidhydroperoxide aus biologischen Membranen dazugehören) werden durch die Glutathion-Peroxidase zu unschädlichen Verbindungen ( Wasser bzw. Alkohol) abgebaut. Für die optimale GPX-Aktivität ist eine genügende Bereitstellung vonGlutathion unerlässlich. Die Aktivität der Glutathion-Peroxidase kann durch eine unzureichende Selenversorgung reduziert sein.

7. Lipidperoxidationsprodukte: Lipidperoxidationsprodukte entstehen, wenn freie Radikale körpereigene Schutzmechanismen überwinden und mit ungesättigten Fettsäuren der Zellmembranen reagieren. Solche Hydroperoxide der Fettsäuren sind chemisch instabil und zerfallen in - Alkane - aliphatische Aldehyde - ungesättigte Aldehyde, darunter das Malondialdehyd (MDA) Das die Eigenschaft hat Proteine und Lipide zu vernetzen. MDA ist ein sogenanntes sekundäres Lipidperioxidationsprodukt und entfaltet seine toxischen Eigenschaften auf verschiedenen Ebenen der zellulären Mechanismen. Es kann mit der DNA reagieren

8. Die Rolle der Antioxidantien – 4 Externe Antioxidantien: Die 5 wichtigsten Familien der externen Antioxidantien sind: antioxidative Vitamine mineralische Kofaktoren Carotinoide Flavonoide andere wie z.B. Alphaliponsäure

9. Biologische Schädlichkeit von Mobilfunkstrahlung erneut bewiesen Oxidativer Stress durch Mikrowellenstrahlung, mögliche Ursache für viele negative Zellveränderungen und eine Vielzahl von systemischen Störungen im menschlichen Körper Quelle: Pubmed, Med Pr. 2002,53(4):311-4.Polisch.PMID:12474410 Prof. Dr. Peter Semm „Neuroscience Letters“ Abstrakt der Studie: Ziel der Studie war es, an Zellkulturen in vitro die Wirkung des von Mobiltelefonen produzierten elektromagnetischen Feldes auf die Aktivität von Superoxid-Dismutase (SOD-1) und den Anteil von Malondialdehyd (MDA) in menschlichen Blutplättchen (Thrombozyten) zu prüfen. Die Blutplättchen-Suspension wurde 1, 3, 5 und 7 Minuten mit Mikrowellen (900 MHz, heutige GSM-Mobilfunk-Frequenz/D-Netz) bestrahlt. Die Studie bewies, dass die von Mobiltelefonen ausgehenden Mikrowellen die SOD-1-Aktivität nach 1, 5 und 7 Minuten Exposition signifikant stark reduziert und nach 3 Minuten erhöhte – im Vergleich zum Kontrolltest. Nach 1, 5 und 7 Minuten gab es eine signifikante Erhöhung der MDA-Konzentration und eine Abnahme nach 3 Minuten im Vergleich zum Kontroll-Test. Die Wissenschaftler folgerten aus ihren Studienergebnissen, dass oxidativer Stress nach Mikrowellen-Exposition der Grund für viele negative Zellveränderungen sein könne und eine Vielzahl von systemischen Störungen im menschlichen Körper verursachen könne.

10. Die medizinische Zeitschrift Praxis – Wissenschaft – Originalia äußerte in ihrer Ausgabe 7/97 bereits: „Das antioxidative Potential des Organismus ist vorrangigstes Überlebensprinzip und entscheidet weitgehend und unmittelbar über Gesundheit oder Krankheit.“ Superoxid-Dismutase: Ein sehr wichtiges Anti-Oxidanz-Enzym!! Primärer enzymatischer Fänger für freie Radikale! Es gibt Mangan-Superoxid-Dismutase in Mitochondrien und cystosolische Kupfer-Zink-Dismutase mit extrazellulären Formen in Blut, Lymphen und anderen Körperflüssigkeiten. Superoxid-Ionen werden durch die mitochondriale Atmung, aktivierte Leukocyten, Mikrosomen, toxische Chemikalien und Strahlung in den lebenden Zellen produziert. Superoxid-Dismutase sorgt für den 200fach schnelleren Spontanzerfall von Superoxid. Die Bildung von hochaggressivem Singulett-Sauerstoff, Hydroxyl-Radikalen und anderen reaktiven Sauerstoff-Radikalen wird wirksam vorgebeugt.

11. Malondialdehyd: Malondialdehyd – ein Marker für den oxidativen Stress der Zelle Der menschliche Organismus ist in der modernen Gesellschaft einer Vielzahl Belastungen aus seiner Umwelt ausgesetzt, die hohe Anforderungen an die antioxidativ wirkenden Systeme des Körpers stellen. Durch UV-Strahlung und verschiedenste Noxen werden in den Zellen eine große Menge freier Radikale freigesetzt. Eine Überproduktion von Sauerstoffradikalen oder unzureichende antioxidative Abwehrmechanismen führen im Organismus zu einem vermehrten Auftreten von pathologischen Abbauprodukten, die zu schweren Zellschädigungen führen können. Vorzeitiges Altern und Krankheiten (Diabetes mellitus, Krebs) können sich in der Folge einstellen. Durch die Oxidation ungesättigter Fettsäuren der Zellmembran werden im Organismus unterschiedliche Hydroperoxide gebildet. Diese sind chemisch instabil und zerfallen in Aldehyde. Ein besonderes unter diesen stellt das Malondialdehyd (MDA) dar, da es die Eigenschaft hat, Proteine und Lipide zu vernetzen. Malondialdehyd stellt damit einen Marker dar, der anzeigt, inwieweit das antioxidative System eines Patienten mit der einwirkenden oxidativen Belastung zurechtkommt. Oxidativer Streß führt zu einer verstärkten Lipidoxidation in der Zelle und damit zum Ansteigen der Konzentration von MDA.

12. Malondialdehyd: Solche erhöhten Werte weisen darauf hin, dass ein oder mehrere Faktoren der antioxidativen Regulation überlastet sind und ein Eingreifen erforderlich wird. An dieser Stelle sollte nach Möglichkeiten der Veränderung der Lebensweise (Rauchen, Ernährung, Wohn-/Arbeitsumfeld) gesucht und eventuelle Schwachstellen in der antioxidativen Abwehr - Vitamine, Spurenelemente diagnostiziert und gegebenenfalls ausgeglichen werden. Im Anschluss an eine Therapie lässt sich durch die Bestimmung des Malondialdehyd bei sinkenden Werten ein Erfolg der eingeleiteten Maßnahmen belegen.

13. Zur Interpretation: Deutlich erhöhte Werte für MDA werden vor allem bei terminaler Niereninsuffizienz, - septischem Schock - Schwangeren - bei Einnahme von Antikontrazeptiva - akuter Pankreatitis - Myokardinfarkt beobachtet. Allgemein nimmt der MDA-Spiegel mit zunehmendem Alter zu. Fast alle Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen - Rauchen, Adipositas, usw. Manifestieren sich auch in erhöhten Konzentrationen von Malondialdehyd.

14. Zuweilen werden geringfügig erniedrigte Konzentrationen beobachtet. Hier scheint ein Mangel an ungesättigten freien Fettsäuren zu einem geringeren Gesamtumsatz zu führen. In diesen Fällen sollten andere Wege zur Diagnose des oxidativen Stress - z.B. die Messung des Antioxidantienstatus Redox-Serumanalyse - Raman-Spektroskopie zur Messung von bestimmte Nährstoffen in lebendem Gewebe beschritten werden.

15. Eisen, Mangan und Parkinson Auf der Suche nach möglichen Ursachen von Morbus Parkinson interessiert sich die Wissenschaft zunehmend für Ernährungsfaktoren. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie wurde der statistische Einfluss von Mineralstoffen, Spurenelementen sowie Vitaminen aus Lebensmitteln wie Nahrungsergänzungsmitteln auf die Erkrankung geprüft. Lediglich zwei Inhaltsstoffe korrelierten mit Parkinson: - Eisen und Mangan Dieses Resultat ist biochemisch durchaus plausibel. Schließlich weisen Parkinson-Patienten einen erhöhten Eisengehalt in der geschädigten Substantia nigra auf. Zudem ist freies Eisen im Körper sehr reaktiv und kann Nervenzellen schädigen. Eine erhöhteManganaufnahme hingegen hat sich längst als Ursache von Parkinson etabliert. Zu den Lebensmittel, die beide Spurenelemente enthalten, zählen vor allem Spinat, Limabohnen, Pflaumen, Weizen und Erdnüsse. Powers KM et al: Pakinson`s disease risks associated with dietary iron, manganese, and other nutrient intakes. Neurology 2003/60/S. 1761-1766

16. Multiple Sklerose: Hilfe durch Harnsäure Scott GS et al: Therapeutic intervention in experimental allergic encephalomyelitis by administration of uric acid precursors. Proceedings of the National Academy of Sciences 2002/99/S.16303-16308 Bei Multipler Sklerose (MS) und anderen neurodegenerativen Erkrankungen spielt das reaktionsfreudige Stoffwechselprodukte - Peroxynitrit – eine zentrale Rolle. Die Substanz ist in der Lage, riskante Reaktionsprodukte zu bilden, die allerdings von Harnsäure abgefangen werden können. Schon in der Vegangenheit hat man festgestellt, dass ein niedriger Harnsäurespiegel typisch für MS-Patienten ist, während Menschen mit erhöhtem Harnsäurespiegel, also Gichtpatienten, äußerst selten an MS erkranken. Dieser Unterschied ließ sich sogar an eineiigen Zwillingen nachweisen, von denen einer an MS litt. Erhöht man den Harnsäurespiegel von MS-Patienten durch die Gabe von zwei Vorstufen der Harnsäure - Inosin, - Inosinsäure besserte sich auch das Krankheitsbild. Inosin wird derzeit ohne Wirkungsnachweis als Nahrunsergänzungsmittel zur sportlichen Leistungssteigerung verkauft. Inosinsäure findet als Geschmacksverstärker(E630) breite Anwendung.

17. Mineralien: anorganische Mineralien organische Mineralien In Mineralwasser finden sich ausschließlich anorganische Verbindungen. Verbindungen zwischen Elementen wie - Calcium - Magnesium - Natrium - Salzresten wie -sulfat, - carbonat, -hydrogencarbonat, -chlorid etc. In Pflanzen finden sich hauptsächlich organische Verbindungen. Verbindungen zwischen Elementen und Kohlenstoffresten wie z.B.: - citrate, -celate, metallorganische Verbindungen

18. Ende

19. Genetische Faktoren des Cholesterin-Stoffwechsels und der Atherosklerose • Apolipoprotein B (ApoB) • Apolipoprotein E (ApoE) • Methylentetrahydofolat-Reduktase (MTHFR) (Hyperhomocysteinämie) • Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1) • Zytokine (Interleukin-1, Interleukin-6, TNFa) • Superoxid-Dismutase 2 (SOD2)

20. Definition der WHO für Atherosklerose • herdförmigen Ansammlungen von Fettsubstanzen • komplexen Kohlenhydraten • Blut und Blutbestandteilen • Bindegewebe und Kalziumablagerungen verbunden mit Veränderungen der Arterienmedia Atherosklerose ist eine variable Kombination von Veränderungen der Intima, bestehend aus:

21. Koronare Herzerkrankungen (KHK) • flusslimitierende Koronarstenosen • Koronarinsuffizienz daraus folgt: • Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und –angebot des Herzmuskels Manifestation der Atherosklerose an den Herzkranzarterien • Angina pectoris • Herzinfarkt • Herzrythmusstörungen • plötzlicher Herztod

22. Risikofaktoren der KHK • männliches Geschlecht • hohes Lebensalter • familiäre KHK-Belastung • Hypercholesterinämie • niedriger HDL-Cholesterinwert • Zigarettenrauchen • hoher Blutdruck • Diabetes mellitus • körperliche Inaktivität • Übergewicht Durch die frühzeitige Erkennung von Stoffwechselstörungen kann das Risiko durch diätetische und medikamentöse Therapie gemindert werden! Quelle: Castelli et al., 1986; Framingham-Studie

23. Besondere Rolle der Cholesterin-Werte • Inzidenz eines Herzinfarktes innerhalb von 4 Jahren • bei isolierten Risikofaktoren: • Hypertonie 14/1000 Personen • Diabetes mellitus 15/1000 Personen • Diabetes mellitus + Hypertonie 48/1000 Personen • Hyperlipidämie 96/1000 Personen • Hyperlipidämie + Diabetes mellitus 114/1000 Personen • oder Hypertonie potenzierender Effekt von Einzelrisiken Quelle: Assmann et al., 1988; „Prosektive Cardiovaskuläre Münster-Studie (PROCAM)“

24. Pathogenese der Atherosklerose 1. Endotheliale Dysfunktion • oxidative Modifikation der LDL • Einschwemmung von LDL-Cholesterin in die Intima • vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen Einwanderung von Monozyten • 2. Umwandlung der Monozyten in Makrophagen • Aufnahme von LDL-Cholesterin mittels „Scavenger“- • Rezeptoren in die Makrophagen • Sezernierung von Cholesterin in Form von ApoE-haltigen • Apolipoproteinen (HDL) • ApoE-abhängige Aufnahme und Abbau durch die Leber • Reverser Cholesterin-Transport

25. Hyperlipidämie als zentraler Faktor der Atherosklerose • Überangebot von Cholesterin Umwandlung der Makrophagen in Schaumzellen • Schaumzellen: • Sezernierung von Entzündungsmediatoren • (Interleukine, Tumor-Nekrosefaktor a) • Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen • Nekrose und Atherom-Bildung • Aus einer primär reversiblen Läsion • folgt die Bildung fortgeschrittener und komplizierter Plaques! • Schutz-Mechanismus vor Atherosklerose: • reverser Cholesterin-Transport (HDL!)

26. Rolle der Thrombozyten in derAtherosklerose-Entstehung • Adhäsion von Thrombozytenthromben an die Intima • Thrombozyten und Makrophagen sezernieren • „platelet-derived growth factor“ (PDGF) • Anregung der Proliferation glatter Muskelzellen • bindegewebiger Umbau: • Bildung von Collagen, Elastin, Proteoglykanen • die somit gebildete Matrix kann sekundär „verkalken“

27. Lipoproteine

28. Apolipoproteine • Synthese hauptsächlich in Leber und Darm • Löslichkeit der Fette im Blut • Mizellenstabilisierende Eigenschaften • Erkennung der LDL-Rezeptoren Aufnahme der Lipide in die Leber und in nichthepatisches Gewebe (Endozytose) • Aktivator bzw. Inhibitor von Enzymen Lipoproteinlipase (LPL), Lecithin-Cholesterin- Acyltransferase (LCAT)

29. Die wichtigsten Apolipoproteine

30. Fettstoffwechsel:Exogener Weg • Aus Chylomikronen werden Fettsäuren freigesetzt; • cholesterinangereicherte Remnants werden ApoE- und ApoB-vermittelt in die Leber aufgenommen; • cholesterinhaltige Nahrung führt auf Dauer zu einer Herab-Regulierung der LDL-Rezeptoren der Leber Anstieg der LDL-Cholesterin-Werte im Plasma

31. Fettstoffwechsel Abb.: D. Voegt „Biochemie“, Kap. 11-4: Lipoproteine, VCH Verlagsgesellschaft mbH Weinheim, 1. Auflage 1992

32. Endogener Weg • Endogene cholesterinreiche Lipoproteine (VLDL, LDL) und ihre Modifikation sind kausal für die Entstehung der Atherosklerose verantwortlich • Triglycerid-Anteil der VLDL verringert sich, es entstehen VLDL-Remnants (IDL) • Überschuss an Phospholipiden, freies Cholesterin, ApoC und ApoE werden an HDL übertragen • Großer Teil der VLDL-Remnants wird direkt über die Leber aus der Zirkulation entfernt • Verbleibender Teil wird über die hepatische Lipase (HL) weiter zu LDL abgebaut

33. Fettstoffwechsel Abb.: D. Voegt „Biochemie“, Kap. 11-4: Lipoproteine, VCH Verlagsgesellschaft mbH Weinheim, 1. Auflage 1992

34. LDL-Partikel • bestehen im Kern überwiegend aus Cholesterinestern • Hauptapolipoprotein = ApoB, daneben ApoE • Transport von ca. 80% des gesamten Plasma-Cholesterins • LDL werden zu ca. 70% über LDL-Rezeptoren aus der Blutzirkulation entfernt (ApoB- bzw. ApoE-vermittelt) • LDL-Moleküle lösen ihre eigene Phagozytose durch Makrophagen aus Ca. 30% werden über Rezeptor-unabhängigen Weg eliminiert (Akkumulation in Makrophagen, „Scavanger“-Rezeptor)

35. Regulation der LDL-Rezeptor-Synthese • negative Feedback-Kontrolle: • intrazellulärer Cholesterin-Gehalt hoch geringere Rezeptoren-Produktion • intrazelluärer Cholesterin-Gehalt niedrig (z.B. durch Hemmung der 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase)) erhöhte Rezeptor-Aktivität gesteigerte LDL-Clearance durch die Leber Abfall der Plasma-Cholesterin-Konzentration

36. Apolipoprotein B-100(ApoB) • Bedeutendste Apolipoprotein des VLDL und des LDL Transport von Triglyceriden und Cholesterin zwischen Leber und Peripherie • Nur ein einziges mal in LDL vorhanden • Veränderungen in der Proteinstruktur führt zu teilweise erheblichen Stoffwechseldefekten z.B. (ApoB3500): FDB (familiar defective apolipoprotein B) ApoB erkennt seinen Rezeptor nicht mehr

37. XbaI-Mutation im Apolipoprotein B-100 • stille Mutation (ohne AS-Austausch, vermutlich Kopplungseffekt ) • physiologische Auswirkung: erhöhter Gesamt-Cholesterin-Spiegel erhöhter Triglycerid-Spiegel erhöhter LDL-Cholesterin-Spiegel erhöhter ApoB-Spiegel • tritt in der hiesigen Bevölkerung sehr häufig auf (ca. 40 % XbaI Allel-Träger)

38. Apolipoprotein E(ApoE) • Hauptprotein-Komponente in VLDL und HDL • Ausschleusung von Cholesterin aus der Peripherie (reverser Cholesterin-Transport) • Ligand des LDL-Rezeptors und des LRP1 Regulation des Triglycerid- und Cholesterin- Katabolismus • Bildungsorte: Leber, Niere, Nebenniere und Gehirn • bedeutende Rolle bei Regeneration und Degeneration von Nerven (Morbus Alzheimer!)

39. Apolipoprotein E-Polymorphismen • Epsilon 2: Cystein an Pos. 112 Cystein an Pos. 158 • Epsilon 3: Cystein an Pos. 112 Arginin an Pos.158 • Epsilon 4: Arginin an Pos. 112 Arginin an Pos. 158 kann nicht mehr dimerisieren

40. Apolipoprotein E-Polymorphismen Physiologische Auswirkung Varianz von ca. 10% in der interindividuellen Plasma- Cholesterin-Konz. durch ApoE-Polymorphismus verursacht! • Epsilon 2: stark herabgesetzte Bindungsfähigkeit an LDL-Rezeptor (<2% Bindung) erhöhtes Risiko für Typ-III-Hyperlipidämie • Epsilon 3: durchschnittliche starke Bindung an LDL-Rezeptor; bevorzugte Bindung an HDL • Epsilon 4: erhöhte Bindungsfähigkeit an LDL-Rezeptor, niedriger ApoE-Plasmaspiegel Lipoproteine werden schneller aus dem Plasma entfernt Herabregulation der LDL-Rezeptoren der Leber Erhöhung der Plasma-Cholesterin-Konzentration

41. Apolipoprotein E und Morbus Alzheimer • E4: erhöht Cholesterinspiegel erhöhte Aktivität der b- und c-Sekretase fehlerhafte Prozessierung von APP (Amyloid-Vorläufer-Protein) extrazelluläre Plaques (Ablagerungen von b-Amyloid) • E4: geringerer Schutz des Mikrotubuli-stabilisierenden Proteins Tau vor Phosphorylierung Bildung neurofibrillärer Bündel aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein • ApoE ist im Gehirn das alleinige Trägerprotein für Membranlipide E4 transportiert weniger Cholesterin Unterversorgung von Neuronen mit Cholesterin Reparatur von Membranschäden gestört • Pro E4-Allel setzt der Krankheitsausbruch ca. 7 bis 9 Jahre früherer als bei E3-Trägern ein

42. Apolipoprotein E und weitere neuronale Schädigungen • Bis zu 50% aller 50 bis 60 jährigen M. Alzheimer-Patienten sind E4-Allel-Träger • Abnorme Proteinablagerungen bei verschiedenen Amyloidosen des Zentralnervensystems, ApoE-Beteiligung denkbar bei: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Down-Syndrom Familiäre amyloidotische Polyneuropathie

43. Apolipoprotein E-PolymorphismenAllel-Frequenz Quelle: Schwandt P, Richter WO. Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Schattauer Verlag, Stuttgard, New York, 1995)

44. Apolipoprotein -Polymorphismen

45. Homocystein spielt eine große Rolle bei der Pathogenese der Atherosklerose • oxidative Prozesse (Endothelschäden) • Gerinnungs- und Fibrinolysesystem (Plättchenaktivierung) • Zellsynthese und –proliferation (glatte Muskelzellen) • Cholesterinstoffwechsel der Leber (oxidative Modifikation des LDL) • Endothel-Leukozyten-Interaktion Wirkung auf den Organismus: Gemeinsamer Mechanismus mit anderen Riskofaktoren?

46. Homocystein-Stoffwechsel Homocystein-Entstehung: Methionin (essentielle Aminosäure) S-Adenoslyhomocystein (SAH) SAM-Synthase S-Adenosyl-Methionin (wichtigster Methylgruppen-Donor für RNA, DNA und Neurotransmitter) Glycin-Methyltransferase Hcy-Synthase Adenosin + Homocystein

47. Homocystein-Abbau(Leber und Niere) Homocystein 1. Remethylierungsweg: Serin Cofaktor: Vitamin B12 Methylgruppen-Donor: 5-Methyltetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF) Methionin-Synthase Methionin Methylentetra- hydrofolat- Reduktase (MTHFR) Folsäure aus der Nahrung Methylentetra- hydrofolsäure Tetrahydro- folsäure

48. Homocystein-Abbau(Leber und Niere) Homocystein 2. Transsulfurierungsweg: Serin Cystathionin-b-Synthase Cofaktor: Vitamin B6 Cystathionin Cystathionin-g-Synthase Einbau in Glutathion Cystein + a-Ketobutyrat oder Ausscheidung über die Niere nach Sulfatisierung

49. Homocystein-Stoffwechsel • physiologische Stoffwechselbedingungen: striktes Gleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau des Homocysteins • ca. 50% des Methionins wird regeneriert • erhöhte Proteinaufnahme über die Nahrung: Transsulfurierungsweg gewinnt an Bedeutung • mehr Hyc gebildet, als verstoffwechselt: Zelle beginnt Hyc auszuscheiden

50. Pathomechanismen des Homocysteins • Infektionen, Entzündungen, Ischämie, Trauma oder Medikamente dosisabhängige Endothelschäden und endotheliale Dysfunktion oxidativer Stress: katalytische Autoxidation von Hyc Entstehung von Wasserstoffperoxid und Superoxid • Vermehrtes Auftreten von DNA-Strangbrüchen und verminderte NAD+-Konzentrationen (spontane Mutationen!) • beeinträchtige Vasodilatation durch Stickstoffmonoxid (Gefäßtonus-Regulierung ) Hcy verringert die Bioverfügbarkeit des NO, indem es dessen oxidativen Abbau fördert!