A hypertonia és kezelése krónikus veseelégtelenségben

1. A hypertonia és kezelése krónikus veseelégtelenségben Dr. Kulcsár Imre Markusovszky Kórház Nephrologia B.Braun Avitum 6.sz. Dialízisközpont Szombathely DNN 2011.

2. A hypertonia gyakorisága krónikus vesebetegekben • átlagosan 80-85%-ban • magasabb a prevalenciája, ha • a testsúly nő • feketéknél • GFR csökken • MDRD Study

3. A hypertonia pathomechanizmusa krónikus vesebetegségben Renoparenchymás betegségek • Na-retenció → ECV expanzió (akár látható oedema nélkül is): ez a fő ok • RAS aktiváció↑ (gyakran) – ischaemia indukálhatja (vascularis elváltozásokban) • a szimpatikus vegetatív idegrendszer aktivációja ↑ • NO szintézis károsodik, csökken a felhasználható NO (fokozott oxidatív stressz) • intracelluláris Ca++ ↑ (sec. HPT) → vazokonstrikció / hypertonia • EPO kezelés • gyakori az izolált systoles hypertonia, a megnövekedett pulzulnyomás (aorta stifness ↑) • a CKD betegek hypertoniája ún. „nondipper”

4. Natrium retenció glomeruláris betegségekben • neprosis • glomerulonephritis 2 tubuláris funkciózavar • A gyűjtőcsatornák relatív rezisztenciája pitvari natriuretikus peptidre (ANP) – csökken a natriuresis. • Fokozódó K-Na-ATP-ase pumpa aktivitás a corticalis gyűjtőcsatornákban (aktív Na-visszaszívás).

5. A krónikus vesebetegség progressziója Különböző vesebetegségek metabolikus faktorok (diabetes) hemodinamikai tényezők (hypertonia) • intraglomeruláris hypertonia • glomeruláris hypertrophia • hyperfiltratio secunder FSGS proteinuria GFR ↓

6. A proteinuria jelentősége • A proteinuria csökkentése lassítja a krónikus vesebetegség progresszióját • MDRD study: a progresszió gyorsult, ha a proteinuria nagyobb volt • REIN-2 study: a proteinuriát (és a GFR progressziót) a dihydropyridin alig befolyásolta (vs. ACEI). • ROAD study: ACEI és ARB maximális antiproteinuriás dózisa jobban lassítja a GFR romlást, mint a konvencionális dózis • Antihypertenzív szerek antiproteinuriás hatása • ACEI vagy ARB: 35-45%-os csökkenés • non dihidropyridin CCB: 25-30%-os csökkenés • dihydropiridin CCB: + ? • béta blokkolók, diuretikumok, alfa 1 blokkolók: 10-16%-os csökkenés • spironolacton: további proteinuria csökkenés • ACEI / ARB + diuretikum + sószegény étrend: a legjobb antiproteinuriás effektus • ACEI+ARB: az antiproteinuriás hatás 18-25%-kal nő, de a túlélést nem vizsgálták (meta-analízis: Kunz, 2008)

7. Az antiproteinuriás kezelés célértékei • < 500 mg/nap • a redukció érje el a kiindulási érték legalább 60%-át

8. A renin-angiotensin-aldosteron rendszer gátlása lassítja a krónikus vesebetegség (CKD) progresszióját • főleg korai stádiumban • proteinuriás nephropathiában • AIPRI study (benazepril) – nem diabéteses vesebetegek • REIN trial (ramipril) – nem diabeteses vesebetegek • AASK trial (ramipril) – hypertenzív nephropathia • Chinese study (benazepril) – 3-4 stad. CKD • Meta analízis (Jafar, 2001) – 11 randomizált, kontrollált vizsgálat – nem diabeteses CKD • ACEI + ARB kombináció • COOPERATE – a kombináció javítja a vese túlélését (?) (a vizsgálat többszöri újraértékelése szerint kétséges) • ONTARGET – a mellékhatások növekedtek

9. Cél-vérnyomás krónikus vesebetegekben • Ha a proteinurianagyobb, mint 500 mg/nap (mások szerint 1000 mg/nap), a vérnyomás célértéke: <130/80 Hgmm. • Ha a proteinuriakisebb, mint 500 mg/nap (vagy 1000 mg/nap), • a vérnyomás célértéke: <140/90 Hgmm („strong recommendation”) • a systolés vérnyomás célértéke <130-135 Hgmm („weak recommendation”) UpToDate 2011JNC 7K/DOQI

10. A hypertonia nem gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben • alacsony sóbevitel (< 100 maeq/nap) • túlsúly esetén testsúlycsökkentés • fizikai aktivitás • alkohol bevitel csökkentése • alvási apnoe kezelése • vérnyomást emelő készítmények elhagyása – ha lehet • nonsteroidok, aspirin? • oralis kontraceptivumok • stimulánsok (energiaital, fogyasztószerek, amfetamin-származékok) • cyclosporin? • erythropoietin?

11. A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben Általános ajánlások I. • A renoparenchymás hypertonia szekunder, azaz kombinált kezelést igényel. „Secundary hypertension should be considered in all patients with resistant hypertension.” • Proteinuriás (>500 mg/nap) betegnél az 1. szer az ACEI vagy ARB. Non-proteinuriás betegnél a vesebetegség progressziója miatt „elvileg” bármilyen készítmény lehet első szer. • Diuretikumra majdnem az összes hypertoniás vesebetegnek szüksége van. Javasolt elérni az ún. „száraz” súlyt: amelynél a további vízelvonás tüneteket okoz (kimerültség, ortostatikus hypotenzió, szöveti hypoperfúzió).

12. A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben Általános ajánlások II. • Proteinuriában non-dihydropyridin kálciumcsatorna blokkoló (diltiazem v. varapamil) javasolt, non-proteinuriás betegnél tartós dihydropyridin. • 4. szerként ajánlható a spironolactan: akár anti-proteinuriás szerként, akár antihypertenzivumként (még „low-renin” hypertoniában is képes tenzió csökkentésre) – ha hyperkalaemia vagy előrehaladott CKD miatt nem kontraindikált (12,5-25 mg). • ACEI és ARB együttadását az UpToDate nem ajánlja (a COOPERATE revíziója alapján).

13. A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben I. • ACEI, ARB • Diuretikumok – perzisztáló volumen expanzió (látható oedema nincs, ANP↑, BNP↑) • CKD 1-3 st : chlortalidone vs hydrochlorothiazid indapamide vs hydrochlorothiazid • CKD 4-5 st : furosemid (napi 2x), torsemid (1x) • CCB • dihydropyridine: amlodipine • non-dihidropyridine: verapamil diltiazem

14. A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben II. • Aldosteron antagonisták – rezisztens hypertoniában gyakori a hyperaldosteronizmus • mineralocorticoid receptor antagoniták (spironolactone, eplerenone) • K-spóroló diuretikumok (amilorid, triamteren) • Beta blokkolók: vasodilatator BB (nebivolol, carvedilol) • Alfa adrenerg receptor blokkolók: prazosin, doxazosin, urapidil • Centrálisan ható szerek: guanfacine, clonidine, metyldopa • Vazodilatatorok: minoxidil, hydralazine

15. Az ACEI/ARB terápia legfontosabb mellékhatásai • száraz köhögés: kininek, substance P, thromboxane, egyéb prostaglandinok • ACEI mellett 3x gyakoribb, mint ARB adásakor • GFR csökkenés / akut vesesérülés • hyperkalaemia • hypotonia (ARB mellett gyakoribb) • angiooedema és anaphylaxia (ACEI 0,3%, ARB 0,1% - ONTARGET) • carcinoma gyakorisága ACEI+ARB együttes adásakor nő (meta-analízis 324.000 pts/70 randomizált trial) • 70 év felett óvatosan adandó • terhességben nem adható

16. ACEI/ARB és GFR redukció • A GFR csökkenés általában enyhe – oka a vas efferens dilatációja → intraglomeruláris nyomás ↓→ filtrációs nyomás↓ • Kifejezett GFR csökkenés jelentkezhet, ezért ilyen esetekben 3-5 nappal az ACEI kezdése után kontrollálni kell a szerum kreatinin szintet: • kétoldali arteria renalis stenosis • hypertenzív nephrosclerosis • szívelégtelenség • APKD • CKD • idős kor (70 év felett), atherosclerosis • ha volumen depletio van (exsiccosis, hasmenés, hányás, diuretikum) • Ha a szérum kreatinin szint emelkedés 6-8 hét után nagyobb, mint 30%, akkor a kezelést be kell fejezni! (az esetek 5-10%-ában fordulhat elő).

17. The impact of stopping inhibitors of the renin-angiotensin system in patients with advanced chronic kidney diseaseAhmed A K, Kamath N S, Kossi M, Nahas MNDT (2010)25: 3977-3982 • 52 tps – CKD 4-5. stad. – ACEI/ARB kezelésen, majd azt megszakítvaéletkor: 73,3 + 1,8 évDM: 46%Követés: a kezelés megszakítása előtt és után 12 hóGFR átlag: 16,38 + 1,0 ml/perc/1,73 m2MAP: 90 + 1,8 Hgmm • Eredmények 12 hó múlvaGFR átlag: 26,6 + 2,2 ml/perc/1,73 m2 • a GFR növekedés meghaladta a 25%-ot 61,5%-ban • a GFR növekedés meghaladta az 50%-ot 36,5%-ban MAP: 94 + 1,3 Hgmm (p=0,02)

19. Konklúziók • A krónikus vesebetegek szekunder hypertoniája rezistensnek tekinthető, ezért többszörös kombinációval kezelendő. • Az ACEI/ARB, a diuretikum és a CCB szerek döntőek az antihypertenzív kombinációban. • Az ACEI/ARB a leghatékonyabb antiproteinuriás terápia. • Az ACEI/ARB kezelés hatékony a veseműködés hosszútávú progressziójának lassításában annak ellenére, hogy átmenetileg (vagy tartósan) csökkenti a GFR-t. Különösen igaz ez a krónikus vesebetegség korai stádiumaira ill. a proteinuriás nephropathiákra. • Hydrochlorothiazid helyett megfontolandó a chlorthalidone vagy indapamide használata.

20. KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET