CASO CLINICO: tumore a sede primitiva ignota

1. Milano 25 maggio 2007 CASO CLINICO: tumore a sede primitiva ignota Franco Grimaldi SOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Maria della Misericordia” di Udine

2. Scenario Clinico Signor Ermi 73 anni, maschio APR: 1985 intervento NCH per meningioma frontale dx APP: • Gennaio 2006: giunge al Pronto Soccorso per caduta accidentate dalla bicicletta: visita neurologica: sospetta crisi comiziale, consigliata carbamazepina. • TC cerebrale: esiti craniotomia • Rx torace: non lesioni pleuropolmonari • Aprile 2006: riferisce dal gennaio comparsa di dispepsia

3. Scenario Clinico Aprile 2006 Ecografia addome: “Nel contesto del parenchima epatico sono riconoscibili multiple lesioni focali rotondeggianti (almeno tre nel lobo dx , la più grande del diametro di 2,5 cm e una nel lobo sn del diametro di 3 cm) iso - iperecogene, delimitate in periferia da orletto ipoecogeno, reperto riferibile in prima ipotesi a secondarietà”.

4. Scenario Clinico Maggio 2006 TC addome e torace: “Nel contesto del parenchima epatico sono riconoscibili a sn una lesione tenuemente ipodensa sfumata di circa 3 cm nel terzo segmento e a dx 2 lesioni tenuemente ipodense e sfumate a carico del V e VI segmento. Si segnala focale aumento di spessore della parete gastrica a sede antrale da verificare endoscopicamente.”

5. Scenario Clinico Maggio 2006: Visita chirurgica: consigliata EGDS e biopsia epatica EGDS: Esofago regolare per calibro, peristalsi e rilievo mucoso, cardias in sede, apparentemente continente. Stomaco normoconformato e normoespansibile. Fondo e corpo con mucosa edematosa, antro e angulus con mucosa marezzata. Alla retrovisione non lesioni sottocardiali. Piloro pervio. Bulbo duodenale con esiti di pregresse ulcere. Colonscopia: transito fino al fondo cecale: non lesioni nei tratti esplorati • Sincope vaso vagale alla fine delle due indagini • do e corpo con • mucosa edematosa (B2), antro e angulus con mucosa marezzata (81). Alla retrovisione • non lesioni sottocardiali. Piloro pervio. • Bulbo duodenale con esiti di pregresse ulcere,

6. Scenario Clinico Maggio 2006: • Visita chirurgica: viene riconfermata l’indicazione per eseguire una biopsia epatica ecoguidata • Frustoli di neoplasia epiteliomorfa in assetto trabecolo cordonale, a bassa attività mitotica (Ki67/MIB-1: 5%) • Cromogranina + • Sinaptofisina + • CD56 negativa • Cheratina 7,19, 20 negativa • Cea negativa Quadro suggestivo per carcinoma neuroendocrino di basso grado, incerto se primitivo o secondario. • do e corpo con • mucosa edematosa (B2), antro e angulus con mucosa marezzata (81). Alla retrovisione • non lesioni sottocardiali. Piloro pervio. • Bulbo duodenale con esiti di pregresse ulcere,

7. Immunoistochimica Cromogranina Sinaptofisina

8. Immunoistochimica CD 56 Ki67/MIB1

9. What are the major prognostic factors shared by the different types of neuroendocrine tumors ? • Ki 67 or mitotic index • Size and/or distant metastases • Histologic findings (degree of differentiation, necrosis)

10. Natural history • Presence of bone and liver metastases dramatically worsens the prognosis of patients. • Reported survival rate with metastatic liver disease is 0 to 40% versus 70-80% without liver metastases at 5 years. • In these patients survival rate is influenced by the presence of obstructive symptoms or symptoms related to the peptide secretion.

11. La maggioranza dei NET è a lenta crescita Median survival for pts with liver M + from malignant carcinoid can reach 8 years during continuous biotherapy. Oberg et al. Acta Oncol 1991 Il 10-20% dei NET è molto aggressivo Median survival 6 months without therapy and 15 months with chemotherapy. Mitry, Oncol Hematol 2001

12. I tumori endocrini gastroenteropancreatici Tubo Digerente Pancreas 80% FUNZIONANTI NON FUNZIONANTI

13. Tumori endocrini biologicamente attivi • Carcinoide • Insulinoma • Gastrinoma • VIPoma • Glucagonoma • Somatostatinoma

14. CARCINOIDI

15. Tumori endocrini del pancreas funzionanti: classificazione

16. Scenario Clinico Visita ambulatorio di Oncologia endocrina Consigliato approfondimento diagnostico: • Scintigrafia con Octreotide, markers generali e neuroendocrini, indici funzionalità epatica • Riscontro ecografico di nodulo tiroideo ipoecogeno paraistmico dx 14 mm Cea: 2.2 ng/ml (v.n. < 4) alfa-fetoproteina: 2.5 ng/ml (v.n. < 10) CA 19.9: 32 U/ml (v.n. < 35) TSH: 0.8 mU/l (v.n. 0.3-4.5) FT4: 11.1 pg/ml (v.n. 9.5-17) Calcitonina: nella norma γGT: 55 U/l (v.n.5-55), F.A, GOT-AST, GPT-ALT nella norma

17. Scenario Clinico Markers neuroendocrini • Cromogranina A: 90 ng/ml(v.n. 19-98) • NSE: 3.3 ng/ml (v.n. 0.3-12) • Acido 5OH-IA: 31.3 uMol/die (v.n. 10-41)

18. CLINICAL QUESTIONS (1) • Quali altri markers avreste eseguito ? • Polipeptide Pancreatico (PP) • Gastrina • Insulinemia • glicemia • E’ utile la determinazione nei GEP della NSE ?

19. Scenario Clinico Giugno 2006: • Scintigrafia ossea: accumulo a livello della teca in regione fronto-parietale destra, compatibile con gli esiti del pregresso intervento. • Rx cranio: esiti craniotomia • Agoaspirato tiroideo ecoguidato: gozzo

20. Octreoscan “E' presente modesta ipercaptazione a livello toracico, in corrispondenza di linfoadenopatie ilari a destra: si consiglia PET/Tac.”

21. TUMORI NEUROENDOCRINI Quando eseguire l’Octreoscan • Sospetto clinico e laboratoristico • Valutazione delle lesioni metastatiche • Post-chirurgia • Follow up

22. Discussione interattiva • Ruolo dell’Octreoscan nella diagnosi e nel management pre e post chirurgico

23. Scenario Clinico • PET/Tac 18F-FDG: limitatamente al potere risolutivo della metodica (circa 5 mm)si rileva intensa, anomala concentrazione del radiofarmaco in corrispondenza delle focalità epatiche a livello, del IV e III segmento. E’ presente addensamento tissutale/linfoadenopatia paraesofagea all'altezza di D6. Conclusioni: rilievi compatibili con lesioni secondarie epatiche. Il riscontro aII’aItezza di D6 è da correlarsi con la patologia "mali moris" descritta a IiveIIo epatico e richiede approfondimento diagnostico.

24. PET/Tac 18F-FDG

25. PET/Tac 18F-FDG

26. Tecnica di limitata utilità e diffusione nel work-up diagnostico di queste neoplasie Tomografia a emissione di positroni (PET) 18FDG-PET è utile nella stadiazione dei NET poco differenziati con elevato indice proliferativo

27. Tumori Neuroendocrini: What’s new? • Sviluppo di traccianti PET non FDG • Impiego PET/PET-TC PET 68Ga-DOTANOC (tomoscintigrafia PET con octreotide)

28. Discussione interattiva • Ruolo della PET nei NET

29. Imaging for detecting the primary tumour when the patient has already presented with metastases. • Many patients present with metastatic disease with no known primary site. • Investigations for localising the primary site may include (depending on the type of tumour and symptoms): ultrasound scans of the abdomen, testes, and ovaries; EUS; CT scan of the chest (bronchial carcinoid), abdomen, and pelvis; endoscopy-colonoscopy and gastroscopy; barium studies; and nuclear medicine functional imaging.

30. Opinion is divided on whether locating the primary changes prognosis. • EUS is a major diagnostic investigation in a patient with a suspected pancreatic NET. • Its sensitivity may be less with extrapancreatic gastrinomas (80% of gastrinomas in MEN1 are found in the duodenum) for which an upper gastrointestinal endoscopy and CT or MRI should be performed first.

31. Discussione interattiva • Metodiche di imaging per la diagnosi dei NET

33. CLINICAL QUESTIONS (2) • L’approfondimento diagnostico eseguito è stato corretto ? • Riscontro ecografico di metastasi epatiche • Mancanza di una sindrome clinica che orienti verso una localizzazione • Anamnesi negativa

34. Marcatori biologici circolanti:….utili…. • Diagnosi dei tumori neuroendocrini • Follow-up durante e/o dopo terapia • Prognosi …..ma attenzione.. • Nessun marcatore generale è specifico per i NET • i marcatori possono essere elevati anche in patologie non tumorali (CgA e 5OHIA: problema dei falsi positivi) • I livelli circolanti correlano con l’estensione della neoplasia • i marcatori sono spesso non elevati negli stadi iniziali della neoplasia

35. Ramage JK et al, Gut 2005 (on behalf of UKNET work for neuroendocrine tumours)

36. Discussione interattiva • Markers biologici prognostici (non selettivi, ma indicativi di proliferazione tumorale neuroendocrina) più utili nei NET.

37. Scenario Clinico Agosto 2006: • Vista la “positività all’Octreoscan” viene consigliato da un altro collega trattamento con Octreotide: 0.05 s.c. x 3 per una settimana in seguito Octreotide LAR 20 mg/ 28 gg • Viene inviato al chirurgo per intervento chirurgico • do e corpo con • mucosa edematosa (B2), antro e angulus con mucosa marezzata (81). Alla retrovisione • non lesioni sottocardiali. Piloro pervio. • Bulbo duodenale con esiti di pregresse ulcere,

38. CLINICAL QUESTIONS (3) • Avresti consigliato il trattamento con l’analogo della somatostatina ? • Si • No

39. RAZIONALE PER L’USO Gli analoghi della somatostatina sono la terapia di prima linea nei tumori endocrini dell’apparato digerente: • Tumori octreoscan positivi • Tumori endocrini associati a sindrome • Pazienti con tumore endocrino metastatico in progressione anche in assenza di sindrome • Allo scopo di prevenire la “crisi da carcinoide” in corso di intervento chirurgico Oberg K, Annals of Oncology 2004

40. Nodal mets from paraganglioma VIP-secr. pancreatic tumor Nodal mets from GHRH-secr. tumor » kidneys and spleen > liver < liver Radioactivity amount in tumour:T/B ratio Classificazione Krenning, Rotterdam receptor density on tumour and normal organs Lisa Bodei, Milano

41. CLINICAL QUESTIONS (4) • Avresti consigliato l’intervento chirurgico ? • Si • No

42. Le indicazioni chirurgiche nella malattia non identificata Quando le metastasi epatiche sono resecabili ? Carcinoma neuroendocrino metastatico ben differenziato: (Ki67: 5% - cut off: 10%) Prove di funzionalità epatica normali, buone condizioni generali

43. Scenario Clinico Agosto 2006: • Tac addome (richiesta dal chirurgico pre intervento): a livello epatico si apprezzano quattro alterazioni sostitutive: la più voluminosa si colloca al 3^ segmento dimensioni 3.5 cm. Due ulteriori lesioni si collocano al 5^ e 6^ segmento dei diametri di 2 e2.5cm. Ulteriore alterazione sostitutiva nei settori più caudali del 6^ segmento di circa- 1.9 cm. di diametro.

44. Scenario Clinico Settembre 2006: • Intervento chirurgico: • Segmentomia del V (2 noduli), resezione cuneiforme del III, asportazione di noduli neoplastici al Il, IV, E VI segmento, colecistectomia”. • Esplorazione di tutto l’intestino tenue senza rilevare alterazioni

45. Esame istologico: • “nel contesto del tessuto epatico infiltrazione a carattere neoplastico da parte di elementi di media taglia a nuclei rotondo-ovalari alquanto anisomorfi ed a citoplasma discretamente rappresentato, tenuemente eosinofilo o chiaro. Tali elementi risultano disposti a gettoni, tralci ed in piccoli aggregati glandulomorfi. • Alle indagini di immunoistochimica, eseguite presso altra U.0 di Anatomia Patologica, gli elementi hanno dimostrato espressione diffusa della Cromogranina e della Sinaptofisina”. • Conclusioni: infiltrazione plurifocale di neoplasia di origine neuroendocrina tipo carcinoide Manca la valutazione del Ki67/MIBI-1

46. Commento Importanza del patologo nella diagnosi dei NET ! Valutazione markers, ki67, indice mitotico e presenza di necrosi

47. MIB-1/Ki67 sinaptofisina cromogranina

48. Ruolo del Ki67 • Il Ki67 ha un ruolo prognostico accertato nei tumori endocrini di pancreas e stomaco (foregut). • Il Ki67 ha limitate implicazioni nei tumori endocrini ileali (midgut). • Valori di Ki67 superiori al 10% (associati a malattia disseminata) giustificano la chemioterapia come trattamento di prima istanza (Öberg, 2000).

49. Angioinvasivita’ Infiltrazione della parete

50. Scenario Clinico • Novembre 2006: • Il paziente si ripresenta con l’esame istologico. • Continua con l’Octreotide LAR 20 mg/28 gg • Viene richiesta la determinazione dell’indice proliferativo e la revisione dei preparati istologici: • Ki67/MIBI-1= 1-2%