Vie et mort d’une cellule - Les signaux cellulaires Le cycle cellulaire Le cancer et l’apoptose

1. Vie et mort d’une cellule • - Les signaux cellulaires • Le cycle cellulaire • Le cancer et l’apoptose • La différenciation • « On y voit la vie et la mort • la synthèse du monde – • qui dans l’espace profond • se regardent et s’enlacent… » • Federico Garcia LORCA

2. Références bibliographiques et sites Aberts, Bray & al.Essential cell biologyGarland Science, 2004Becker, Kleinsmith & HardinThe world of the cellPearson, Benjamin Cummings,2006Reszohazy & MoensLes processus de base du développement embryonnaireCours BIO1332 pour le BAC3 en biologie2007http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/http://www.humans.be/bio%20cell.htmlhttp://schwann.free.fr/transduction_du_signal.htm

3. Les temps du vivant

4. Les systèmes d’informations communiquent entre eux

5. Les modes de communication

13. Les signaux cellulaires

16. Le cycle cellulaire et sa régulation • Phase G1, post-mitotique (2n ADN) • transcription et traduction intenses, différenciation • action des facteurs de croissance • (qq dizaines à centaines d’heures; dizaines d’années pour cellules • post-mitotiques G0) • Phase S, réplication de l’ADN (4n ADN) • (six à vingt heures) • Phase G2, repos métabolique (4n ADN) • vérification de l’intégrité de l’ADN • fin de duplication des constituants cellulaires • (une à quatre heures) • Phase M, mitose (2 x 2n ADN) • (environ 1 heure)

19. Régulation du cycle: le principe Des protéines kinases « de contrôle du cycle » ou cdc synthétisées par la cellule … forment des complexes avec des cyclines synthétisées par la cellule en réponse à des signaux extracellulaires … pour contrôler le cycle: les protéines kinases cycline-dépendantes ou Cdk 3 niveaux: G1/S – G2/M - M

20. Actions des complexes Cdk-cycline au cours du cycle cellulaire

21. Régulation des Cdk par dégradation des cyclines

22. Panorama des signaux Courage !

23. Contrôle de la transition G1/S: • Activation des gènes codant pour les cyclines par • des facteurs extracellulaires > cyclines  Cycline G1 (C et D) + Cdk4 > facteur activation phase S (SAF) > signal start > entrée en phase S et poursuite du cycle Cycline G1 (E) + Cdk2 > initiation réplication ADN Cycline M (A) + Cdk2 > progression réplication ADN Cycline M (A) + Cdk1 > protéine cytoplasmique (phosphatase p54cdc25) > contrôle du cycle (phase S)

24. p53 peut bloquer le cycle en G1

25. Contrôle de la transition G1/S (suite): Actions de Cdk1: condensation chromosomes, rupture membrane nucléaire, cytosquelette, arrêt de transcription Les complexes Cdk-cycline phosphorylent un facteur régulateur, la protéine Rb, inhibitrice du cycle cellulaire sous sa forme déphosphorylée Contrôle de la transition G2/M: Phosphorylations des Cdk1 encore disponibles par les kinases wee1 > Cdk1 phosphorylées + cycline M (B) > pré-MPF (Mitosis Promoting Factor) inactif, qui s’accumule dans la cellule

26. Contrôle de la phase M: Déphosphorylation du complexe Cdk1-cycline M (B), pré –MPF, formé en phase G2, par phosphatase (p54cdc25) > MPF (Mitosis Promoting Factor) actif déclenchement de la mitose par phosphorylation de protéines cibles > entrée en mitose En fin de mitose le MPF dégrade les cyclines cellulaires, y compris la cycline M (B) > inactivation du MPF et fin de mitose > retour à l’interphase des cellules filles post-mitotiques > cellule souche / différenciation

28. En résumé …

29. cellule maligne cellule post-mitotique croissance et différenciation apoptose

30. Les facteurs de croissance cellulaire Polypeptides de faible poids moléculaire (6-30 kDa) > fixation sur des récepteurs spécifiques > activation de signaux transmembranaires > transcription de gènes spécifiques PDGF (Platelet derived growth factor) VEGF (Facteur de croissance vasculaire) EGF (Epidermal growth factor) TGF (Transforming growth factor) FGF (Fibroblast growth factor) IGF (famille de l’insuline) NGF (Nerve growth factor) TGF- (Facteur transformant, inhibiteur) TNF (Tumor necrosis factor)

31. Récepteurs des facteurs de croissance

32. Récepteurs: glycoprotéines transmembranaires • liaison extra-cellulaire avec le facteur de croissance • > dimères ou oligomères • - domaine intra-cellulaire avec une tyrosine kinase • - cascade jusqu’au noyau pour induire les transcriptions

33. Début de la transmission: Activation voie protéines G: Grb2, Sos Activation voie phospholipases: PLC

34. Activation de la voie des protéines G:

35. Activation de la voie des phospholipases:

36. De la cellule saine… 1. Initiation : mutation ADN proto-oncogènes > oncogènes (src, RAS, myc, …) inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (Rb, p53, APC,…) 2. Promotion: prolifération cellulaire 3. Progression: modifications des caractéristiques cellulaires > invasion … à la cellule maligne

38. De la cellule saine à la cellule maligne: 1. Activation des signaux de croissance et des oncogènes indépendance vis-à-vis des signaux extérieurs production endogène des signaux et stimulation autocrine surexpression de récepteurs (intégrines) activation voie des protéines G > prolifération 2. Inhibition des signaux anti-prolifératifs inactivation des facteurs suppresseurs de tumeurs TGF, protéine Rb, protéine p53 blocage de la différenciation cellulaire complexe Myc/Max > croissance complexe Mad/Max > différenciation

39. De la cellule saine à la cellule maligne: 3. Inhibition de l’apoptose inactivation des facteurs pré-apoptotiques (Bax, Bak,…) inactivation des caspases inactivation de p53 4. Immortalisation cellulaire télomérase > maintien des télomères 5. Activation de l’angiogenèse  VEGF, FGF 6. Invasion par les métastases molécules d’adhésion, cadhérines ou intégrines activation protéases extra-cellulaires

40. L’apoptose = fragmentation ADN, bourgeonnement membranes >< nécrose = gonflement cellule, rupture membranes >< autophagie = autophagosomes

42. Plusieurs facteurs > une seule voie

43. Relations entre Bcl-2 et les caspases Inhibiteurs d’apoptose: Bcl-2 – Bcl-2, Bcl-2 – Bax, Bcl-xl Promoteurs d’apoptose: Bax – Bax, Bad, Bak

44. Rôles de l’apoptose: • sculpture des organes au cours du développement • maintien de l’équilibre au sein des tissus • défaut d’apoptose au cours de la cancérisation

45. Différenciation cellulaire • mémoire cellulaire > développement embryonnaire • communications cellulaires > signaux de l’environnement • adhésions cellulaires • > attachements sélectifs

47. Différenciations et spécialisations cellulaires: germen et soma

50. Les gènes architectes