Prof. Umberto Volta Resp. SSO Malattia Celiaca e Sindrome da Malassorbimenyo

1. Assemblea Regionale AIC Emilia-Romagna Milano Marittima, 14 aprile 2012 “Gluten Sensitivity”: sensibilità al glutine non celiaca Prof. Umberto Volta Resp. SSO Malattia Celiaca e Sindrome da Malassorbimenyo Dipartimento Malattie App. Digerente e Medicina Interna, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università di Bologna

2. Definizione di “Gluten Sensitivity” La Gluten Sensitivity, definita anche sensibilità al glutine non celiaca, è una sindrome caratterizzata da molteplici sintomi intestinali e/o extraintestinali che si manifestano in breve tempo dopo l’assunzione di glutine e che migliorano o scompaiono dopo l’eliminazione del glutine in soggetti in cui è stata esclusa la diagnosi di celiachia sulla base della negatività della sierologia e/o della dimostrazione di una mucosa intestinale normale, nonché la diagnosi di allergia al grano mediante negatività di IgE e Prick test specifici per il grano.

3. Sensibilità al glutine senza evidenza di celiachiaCooper BT et al. Gastroenterology 1980 LA PRIMA DIMOSTRAZIONE DI SENSIBILITA’ AL GLUTINE • Otto donne con quadro clinico di dolori addominali e diarrea che presentavano scomparsa dei sintomi dopo dieta aglutinata e ripresa degli stessi sintomi dopo challenge con glutine sia in aperto che in doppio cieco • La sintomatologia non regrediva con la sola dieta priva di lattosio • La biopsia duodenale mostrava mucosa normale o alterazioni minime • Assenza di alterazioni del sistema immunitario • Gli autori concludevano che queste otto pazienti avevano una diarrea da sensibilità al glutine senza evidenza di celiachia

4. June 21, 2011 Session: Gluten sensitivity Chairs Katri Kaukinen, FI – Bana Jabri, US Joe Murray, US Introduction Detlef Schuppan, US Molecular basis of wheat induced innate immune responses Jessica Biesikierski, AU Self-diagnosis of non-coeliac gluten intolerance by Australian adults Margit Brottveit, NO Influence of personality on gluten induced symptoms in coeliac disease and non-coeliac gluten intolerance. Umberto Volta, IT Serological tests in gluten sensitivity (non celiac gluten intolerance) Anna Sapone, IT Antibodies against alpha gliadin (AGA) and deamidated gliadin peptides (DGP) in patients with autistic spectrum disorder (ASD)

5. The Washington Post 2011 17 milioni di americani soffrirebbero di Gluten Sensitivity con una prevalenza della sensi-bilità al glutine circa 6 volte superiore a quella della celiachia (peraltro dati ufficiali controllati sulla prevalenza della Gluten sensitivity non sono disponibili) USA TODAY 2008 Un’indagine di merca-to ha evidenziato che 15-25% della popo-lazione americana (cioè da 40 a 70 milioni di americani) considerano il gluten-free uno stile di vita salutistico Impennata delle vendite del Gluten-free in USA

6. Fra malattia celiaca (MC) e colon irritabile (CI):la terra di nessuno della Gluten Sensitivity I sintomi della GS sono in parte sovrapponibili a quelli della MC e del CI Per molti anni i soggetti con GS sono vissuti nella “No Man’s land” GS MC CI Molti dei soggetti con GS venivano indirizzati agli psichiatri per patologia depressiva e funzionale I soggetti con GS non venivano presi in considerazione né dagli esperti di MC né da quelli di CI Verdu EF, AJG 2009

7. Nuove conoscenze sulla “Gluten Sensitivity (GS)” • La GS è una realtà emergente caratterizzata da sintomi simli a quelli della sindrome dell’intestino irritabile (dolore e gonfiore addominale e diarrea/alvo alterno) e sintomi extraintestinali (prevalentemente neurologici) che si manifestano subito dopo l’assunzione di glutine • I sintomi migliorano o scompaiono dopo eliminazione del glutine per ripresentarsi altrettanto rapidamente se il glutine viene reintrodotto nella dieta • La GS è più frequente negli adulti che nell’infanzia • Alterazioni neuromuscolari della parete intestinale ed il microbioma intestinale sembrano avere un ruolo determinante nello scatenamento dei sintomi Volta U Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

8. Nuove conoscenze sulla Gluten Sensitivity Volta U, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

9. Sensibilità al Glutine: l’esperienza del Centro di Bologna • Sono stati studiati 78 pazienti con sensibilità al glutine (56 donne e 22 uomini – F/M = 2.5 : 1, età mediana 38 anni, range 15-69) • La diagnosi è stata formulata sulla base di un protocollo ben definito che prevedeva la presenza di sintomi intestinali ed extraintestinali insorgenti dopo assunzione di glutine, la scomparsa degli stessi dopo dieta aglutinata (proseguita per 6 mesi) e la ricomparsa dei medesimi dopo riassunzione di glutine (open challenge per un mese) • In tutti pazienti era stata esclusa la diagnosi di celiachia e di allergia al grano mediante l’esecuzione a dieta con glutine della biopsia duodenale, della sierologia per celiachia (EmA, anti-tTG) e delle IgE specifiche e prick test per il grano • Tutti i soggetti sono stati sottoposti al test genetico per la celiachia (HLA eterodimero per celiachia) al fine di valutarne la prevalenza nella sensibilità al glutine • In tutti i soggetti venivano determinate le IgA totali sieriche al fine di escludere la presenza di deficit di IgA Volta U, J Clin Gastroenterol 2011

10. 18% 40% 77% 72% * La maggioranza dei pazienti presentava 2 o 3 sintomi Volta U, J Clin Gastroenterol 2011

11. 15% 15% 42% 17% 36% 28% 33% 32% *La maggioranza dei pazienti presntava più di 2 sintomi Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

12. Genetica nella Gluten Sensitivity % Assenza di correlazione fra Gluten Sensitivity e HLA-DQ2 e/o –DQ8 Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

13. Come è la mucosa duodenale nella Gluten sensitivity? • Villi intestinali normoconformati con rapporto V/C3:1 • Assenza di iperplasia delle cripte • Linfociti intraepiteliali nella norma (<25%) o aumentati ma compresi generalmente fra 25% e 40% (incremento “mild” rispetto alla celiachia) • Assenza di incremento di T linfociti /+ • In conclusione, lesione tipo 0-1 secondo la classificazione di Marsh-Oberhuber Volta U et al. , J Clin Gastroenterol 2011

14. C B A A= Controllo sano: IEL < 25/100 cellule epiteliali B= Gluten Sensitivity: IEL >25 e <40/100 cellule epiteliali C= Malattia celiaca attiva: IEL >40/100 cellule epiteliali IEL: linfociti intraepiteliali

15. AGA IgG (cut-off 50 AU) Celiachia Pos. 65/80 (81%) Gluten sensitivity Pos. 44/78 (56%) Volta U et al., J Clin Gastroenterol 2011

16. Confronto fra il pattern anticorpale della gluten sensitivity (GS) e della celiachia (CD) % Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

17. Prognosi della Gluten Sensitivity Ipotizzata assenza di comorbimidità autoimmune (?) Ipotizzata assenza di evoluzione in linfoma ed adenocarinoma del tenue (?) La contaminazione è pericolosa?

18. Pierre Auguste Renoir, Le due sorelle 1881 Gluten sensitivity e Celiachia possono essere viste come due sorelle con caratteristiche comuni, ma con sostanziali differenze che le distinguono l’una dall’altra CD E’ comune trovare la gluten sensitivity nei familiari di celiaci in particolare in fratelli, sorelle e genitori di celiaci GS Circa il 12% dei soggetti con GS della nostra casistica sono familiari di 1 grado di celiaci

19. Trial in doppio cieco con placebo a conferma della diagnosi di Gluten sensitivity Bieskierski J , Am J Gastroenterol 2010

20. Take home message • La sensibilità al glutine esiste, non è…. una bufala, ma è una realtà clinica di cui il mondo scientifico sta rapidamente prendendo coscienza • E’ una condizione che si manifesta con frequenza elevata, più in età adulta che pediatrica, ma la cui prevalenza deve ancora essere definita con certezza • Sembra essere più frequente nel sesso femminile ed è comune nei familiari di celiaci • Dal momento che la diagnosi è al momento basata su criteri clinici e di esclusione di altre patologie (celiachia, allergia al grano, IBS), vanno definiti con estrema urgenza protocolli diagnostici precisi che indichino l’iter di esami da effettuare per l’attendibilità di tale diagnosi • La ricerca scientifica sta cercando di identificare biomarkers specifici che consentano di confermare il sospetto clinico di tale diagnosi • In attesa di questi biomarkers al momento per la conferma della diagnosi è raccomandabile l’esecuzione di un trial possibilmente in doppio cieco con placebo.

21. Comitato scientifico laico per la Gluten sensitivity (GS) Coordinatori: U. Volta (Pres.CSN-AIC) ed E. Tosi (Pres. Naz. AIC) Comp. Scient. : U. Volta, G.R. Corazza, R. Troncone, MT Bardella, A. Calabrò, Componente Laica: E. Tosi, C. Pilo, A. Pucci, O. Lovello, C. Corposanto Documento posizione ufficiale di AIC sulla GS Indagine prospettica per valutare l’entità del dato epidemiologico Criteri diagnostici Progetti di ricerca da proporre alla Fondazione Celiachia