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Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation

Paris, le 15 janvier 2009. Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation. Jean-François TIMSIT Réanimation médicale polyvalente INSERM U823 Grenoble. Subvention de recherche obtenue: Auprès de MSD, Pfizer, Gilead. Plan.

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Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation

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  1. Paris, le 15 janvier 2009 Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale polyvalente INSERM U823 Grenoble Subvention de recherche obtenue: Auprès de MSD, Pfizer, Gilead

  2. Plan • Rappel sur la PK/PD de la caspofungine et des autres echinocandines • PK • CMI • Données récentes PK/PD • Optimisation PK en réanimation?

  3. Préparation et stabilité des echinocandines * Pour préparation injectable Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ; Anidulafungin EMEA Product Information Information.

  4. Pharmacology: Metabolism, Elimination, and Protein Binding Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28–S39.

  5. Comparaison des echinocandines Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92.

  6. Posologie Dose de charge à J170 mg Puis maintien de la posologie de 70 mg/jour CaspofunginePosologie (poids élevé - AMM) Pour un patient dont le poids > 80 kg

  7. Pharmacology: Special Populations *(P<0.05 vs controls) 1. Elevations in blood urea nitrogen and creatinine, as well as isolated cases of significant renal dysfunction or acute renal failure, have been reported in patients who received micafungin in clinical trials. Cmax = maximum plasma concentrations; NS = not significantly different from values in control subjects; ? = data not available Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Rybowicz J, Gurk-Turner C. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2002;15:97–99; DiNubile MJ, et al. Clin Microbiol Newsletter. 2004;26:81–85; Dowell JA, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:461–470.

  8. Etude de PK chez les Nourissons/Enfants de 3 à 24 mois 20 3-24 mois (50 mg/m²; n=8) 2-11 ans (50 mg/m² ; n=9) Adultes(50 mg, n=6) 10 9 8 7 6 5 4 Concentration Plasmatique (g/mL) 3 2 1 0.9 0.8 0.7 0 4 8 12 16 20 24 Temps (hr) Jafri et al, Peds Academic Society 2007

  9. Posologie Pédiatrique de Cancidas® : Selon les différents groupes d’âge Efficacité et tolérance de Cancidas® non suffisamment étudiées dans essais cliniques chez nouveau-nés et nourrissons < 12 mois. La prudence est requise lors du traitement de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager : - moins de 3 mois : 25 mg/m2 par jour - de 3 à 11 mois : 50 mg/m2 par jour.

  10. Contre-indication et tolérance • Contre-indication : • Hypersensibilité • Profil de tolérance : • Sur les 425 patients traités : • anomalies cliniques et biologiques légères • ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement • Sur 73 patients de réanimation suivi précisemment: • aucune cytolyse ou cholestase imputable rapportée • Constantin et al – AFAR 2008

  11. 5346 isolates 2001-2006 (91 centres) 54% C. albicans, 14% C. parapsilosis 14% C. glabrata 12% C. tropicalis 3% C. krusei 1% C. guilliermondii 2% other Candida spp. % inh ≥ 2mg/l Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Jan. 2008, p. 150–156

  12. Pharmacodynamie caspofungine AUC/CMI=200 Pic/CMI=5 Modèle murin C albicans CMI 0.2 mg/l A 96 heures, Rein Effet post-antibiotique 7h si CMI 14h si CMI X 5 36-48 h si 10 X CMI Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068

  13. n=2… Relation CMI/succès: Non Karstosnis - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3616–3623

  14. Relation CMI/succès: Non Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2629

  15. Breakpoint Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098

  16. Émergence de résistances aux echinocandines sous traitement

  17. Mutation du gène fks1 Mutations de 2 régions de l’unité fks1 de la 1,3--D-glucan synthase Associée à des échecs cliniques à la caspofongine et à des augmentations de CMI Difficile à mettre en évidence N=20 N=8 N=20 N=8 Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098

  18. Mutants Fks et CMI (E-test) Desnos-Ollivier et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, July 2008, p. 2389–2392

  19. Les CMI sont modifiées en présence de sérum CMI en présence de sérum (50%) Facteur d’augmentation des CMIen présence de sérum (50%) Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256 Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103

  20. Dans un modèle d’infection systémique à C albicans, la diminution de l’inoculum renal est identique pour les echinocandines administrées à la même dose Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256 Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103

  21. Caspofungine (concentration in ICU) • 40 patients, réanimation chirurgicale • Dosage résiduel tous les jours • 47 à 108 kg • CSP 70mg puis 50mg/j Taux Bas si poids élevé HD,HF,MARS Albumine basse MethylPrednisolone Min-max 25 et 75th perc. N’guyen et al – JAC 2007

  22. Concentration de caspofungine en réanimation 20 40 60 80 100 From Stone- AAC, Mar. 2002, p. 739 (*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007

  23. Caspofungine haute dose? Étude pilote en greffe de moelle • 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j vs 34 malades 100 mg/j • Pas de différences d’effets secondaires • Survie sans maladie à 12 semaines en faveur des HD (44 vs 29% p=0.09) • DC toute cause (p=0.63) P<0.1 A SUIVRE • Safdar et al – Bone Marrow Transplantation (2007) 39, 157–164

  24. A Multicenter, Double-Blind Trial of a Higher Caspofungin Dose versus the Standard CaspofunginDose in the Treatment of InvasiveCandidiasis(Caspofungin Protocol 801)48 th ICAAC 2008 - Abstract # 2119R. Betts, M. Nucci, M. Gareca, D. Talwar, F. Queiroz-Telles, R. Bedimo, R. Herbrecht, G. Ruiz-Palacios, J.Young, K. Tucker, A. Taylor, and N.Kartsonis for theCaspofungin High-Dose Study Group Candidoses invasives, traitement de 14 jours* Design de non infériorité:Caspo 150 mg n’entraîne pas plus d’effets indésirables que caspofungine 70/50 mg (borne supérieur de l’IC95% à 15%) Un échantillon de 100 patients par bras donne une puissance supérieur à 90% (alpha=5%) en faisant l’hypothèse d’un taux de 3.5% dans le bras standard Critère de jugement secondaire à EOT: – réponse clinique et mycologique complète - récidive et mortalité à 8 semaines

  25. Population Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

  26. Effets indésirables Non infériorité Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

  27. Efficacité Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

  28. Causes d’échecs Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

  29. Autres critères de jugement Persistance des HC + Mortalité Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

  30. En conclusion en réanimation Pharmacocinétique: Variabilité inter-individuelle Augmentation du volume de distribution Sub-optimale? Doses plus élevées? pas plus de toxicité Efficacité? CMI complexe à déterminer et pas forcement prédictive de l’efficacité Équivalence entre les candines Index thérapeutique moins bon pour C parapsilosis et C. guillermondi Moindre sensibilité à la caspofungine difficile à mettre en évidence Prédiction clinique? Pharmacodynamie mal connue… Études complémentaires

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