Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA

1. FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA

2. 1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología. RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS 2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

3. Más de 2 Millones ADRs / año. 100 000 MUERTES. 4ª causa de muerte, por delante de las enferm.pulmonares, diabetes, SIDA y accidentes. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

4. The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

6. 136 billones € / año. Coste superior que el de enf. C.vasculares o diabetes. 4-10% de las hospitalizaciones. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

8. ¿Cómo prescribimos? ¿Cómo individualizamos los tratamientos? Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

9. Se trata una enfermedad, no al individuo. No responde Toxicidad Muy poco demasiado ­ Dosis ¯ Dosis No responde Toxicidad ­ Dosis ¯ Dosis Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

10. Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficienteEjemplos • Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales • Cardiovascular: % No respondedores • ACE-Inhibidores 10-30% • Beta-Bloqueadores 15-35% • Estatinas 10-60% • Antidepresivos: • SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25% • Antidepresivos tricíclicos 20-50% Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

11. 1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología. RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS 2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

12. El genotipo es necesario pero no suficiente para predecir con absoluta certeza la tasa metabólica, • en la farmacocinética influyen otros factores. Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005

13. FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL EDAD SEXO, PESO ORIGEN ÉTNICO ENFERMEDADES GENES INTRÍNSECOS ESTADO NUTRICIONAL HÁBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS) AMBIENTE OTROS MEDICAMENTOS EXTRÍNSECOS Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

14. GENES explican el 20 –95% de las causas de la variabilidad interindividual y de los efectos adversos observados en la respuesta a las drogas. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

15. FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

16. CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO, INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS. FARMACOGENÉTICA Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

17. La Farmacogenética beneficia directamente al 10-20% de las ADRs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40% adicionalde ADRs Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001 Imagen cedida por cortesía de ROCHE (Dra.Teresa Ramos) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

18. FARMACOGENOMIA Se refiere al estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como de la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su respuesta a los medicamentos. Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005

19. Search PharmGKB:? sign in  |  help  |  feedback  Welcome | Mission | Overview | Events | Projects | Policies | Team | Register feedback | sitemap | privacy policy | usage conditions | citing pharmgkb The PGRN is financially supported by grants from NIGMS, NHLBI, NHGRI, NIEHS, NCI, and NLM within the NIH, HHS. PharmGKB is managed at Stanford University. This work is supported by the NIH/NIGMS Pharmacogenetics Research Network and Database (U01GM61374). ©2001-2005 PharmGKB. http://www.pharmgkb.org/index.jsp

20. BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA 1º. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad bioquímica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y alimentos. 2º. Víctor Motulsky (1957): describe conceptos básicos de farmacogenética 3º. Vogel (1959): acuña el término de “FARMACOGENÉTICA” 4º. 1990. Surge el término “FARMACOGENOMIA” 5º. 1991. Lanzado el primer número de la revista “FARMACOGENETICS” Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

21. ¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA? • Predicción de efectos adversos. • Prescribir objetivamente. • Rescatar drogas “fallidas”. • Racionalizar el uso de las drogas existentes. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

22. Farmacogenética: reducción de riesgos de la terapiaComparación de riesgos fatales Incremento del riesgo fatal (anual) 1 en 107 1 en 106 1 en 105 1 en 104 1 en 103 1 en 102 Electrocución por rayo Accidente aéreo Asesinato Accidente de coche Farmacogenética Reactión fatal frente al fármaco prescrito Fuente: Consumer Reports, 9/99 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

23. ¿Dónde intervienen los genes? Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

24. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

25. El genotipo: impacto significativo en el metabolismo de fármacosConcentraciones de fármaco según Fenotipo Metabolizador Fenotipo metabolizador Genotipo Tipo de respuesta a dosis típicas = Reacciones adversas = Intervalo terapéutico = No efectivo Ultrarápido Conc. Tiempo = Reacciones adversas = Intervalo terapéutico = No efectivo Eficiente Actividad reducida Actividad normal = Reacciones adversas = Intervalo terapéutico = No efectivo Intermedio no actividad Lento = Reacciones adversas = Intervalo terapéutico = No efectivo Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

26. Oxidación – Vía principal en elmetabolismode los fármacos Familia de enzimas hepáticas:CYP450 Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s CYP2C9/10 CYP21A2 CYP2D6 CYP2A6 CYP2C19 CYP2E1 CYP3A Shimada et al, 1994 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

27. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

28. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

29. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

30. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

31. CYP2D6 : sustratos Sustratos Antiarrítmicos: diltiazem, encainida, esparteína, flecainida, lidocaína, mexiletina, propafenona. Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina, desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mianserina, minaprina, nortriptilina, paroxetina, trazodona, venlafaxina. Antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina, olanzapina, remoxiprimida, risperidona (9-OH), sertindol, tioridazina, zuclopentixol. Beta-Bloqueantes: alprenodol,bufuralol, carvedilol, S-metoprolol, pindolol, propanolol, timolol. Miscelánea: anfetamina, clorfeniramina, codeína, debrisoquina, dexemfluramina, dextrometorfán, fenacetina, fenformina, guanoxán, metoclopramida, metoxianfetamina, ondansetrón, perhexilina, tamoxifén, tramadol CYP2D6 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

32. ¿Por qué CYP2D6?

33. Genotipaje del CYP2D6 en la dosificación de antidepresivos Ejemplos • 45 millones de pacientes con esquizofrenia o depresión en el mundo. 15 millones bajo medicación • 400,000 nuevos casos de depresión al año • Tratamiento de elección en la mayoría de países: SSRIs, - el 20-25% no responde • Antidepresivos tricíclicos: fármacos sustitutivos de los SSRI’s (ADR’s significativas) • A. tricíclicos se metabolizan por el CYP2D6 El genotipaje ayuda a una dosificación adecuada: Porcentaje de la dosis normal Fármaco UM EM IM PM - 130% 80% 20% Venlafaxina 260% 130% 80% 20% Desipramina - 120% - 60% Fluoxamina 300% 110% - 70% Mianserine Fuente: Kirchheiner et al., Acta Psychiatr. Scand 2001: 104: 173-192 Imagen cedida por cortesía de ROCHE (Dra.Teresa Ramos) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

34. Antidepresivos y antipsicóticos: genotipaje con CYP2D6CYP2D6 y el metabolismo de fármacos en Psiquiatría • Fármacos en psiquiatría • Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del tratamiento • El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8 semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis. • La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo empírico • Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos • No es posible una monitorización del fármaco • CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre individuos • El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en psiquiatría • Alta variabilidad entre individuos y poblaciones • Entre el 7-10% de los Caucasianos no tienen actividad del CYP2D6 (metabolizadores lentos) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

35. CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotiposResultados de estudios piloto Coste medio hospitalización por año Genotipo CYP2D6 Estancia media hospitalización Normal(“Metabolizador eficiente”) + fármaco 2D6 15 días 7,300$ / año 24 días 12,000$ / año Lento (“Metabolizador lento”) + fármaco 2D6 Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000 Imagen cedida por cortesía de ROCHE (Dra.Teresa Ramos) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

36. Porcentaje de metabolizadores rápidos para el CYP2D6 Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186 Imagen cedida por cortesía de ROCHE (Dra.Teresa Ramos) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

37. Frequencia de Metabolizadores lentosen Diferentes Poblaciones Caucásicos 8.0% Afroamericanos 6.1% Chinos 0.7% Japoneses 0.5% CYP2D6 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

38. CYP2D6 22q13.1 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

39. CYP2C19 10q24.1-q24.3 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

40. Sustratos CYP2C19 S-mephenytoin hexobarbital R-mephobarbital phenytoin diazepam citalopram omeprazole lansoprazole pantoprazole R-warfarin (8-OH) propranolol (in part) imipramine clomipramine amitryptylline proguanil teniposide nilutamide indomethacin moclobemide Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

41. CYP2C19: sustratos Sustratos Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina, fluoxetina, imipramina, moclobemida Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína Benzodiacepinas: diazepam Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital, indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida, primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido, (R)-warfarina (8-OH) CYP2C19 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

42. CYP2C19 alelos mutantes CYP2C19m2 : G A EXON 5 (73-85 % caucásicos PMs) CYP2C19m3 : G A EXON 4 (sólo en PMs orientales) Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

43. Estudiado el polimorfismo del CYP2C19 se ha comprobado que además del que se denomina normal CYP2C19*1, se encuentran otros dos alelos, el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3, por lo que los individuos se distribuirán en seis grupos diferentes, atendiendo a su genotipo: GENOTIPO FENOTIPO Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1 - metabolizadores rápidos. Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2 - metabolizadores rápidos. Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rápidos. Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2 - metabolizadores lentos. Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos. Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos. Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

44. H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19 Tasa Total de Curación = 52% (n=62) (n=9) (n=25) Tasa en % de curación (n=28) wt/m1 wt/m2 m1/m2 m1/m1 wt/wt Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanas Amoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA

45. 7q21 Human Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) NIFEDIPINA ADALAT (BAYER) NIFECOR (HEXAL) NIFED SOL (PHOENIX) NIFEDEL (KLONAL) PRUDENCIAL (NORTHIA) NIFELAT (SIDUS) NIFEDIPINA (BIOTENK) VINCRISTINA ANDROMACO BESTPHARMA TRIAZOLAN HALCION ESTATINAS PRAVASTATINA

46. ALELO NORMALCYP3A5*1 A6986 A ALELOS MUTANTES CYP3A5*2 C27289A allele in exon 11 CYP3A5*3 G6986G70% caucásicos

50. NAT2 -ACETILACIÓN 8p22 Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA