Variabilidad Genetica Mutaciones

1. Variabilidad GeneticaMutaciones Dra. Mary Dominguez

2. Mutaciones • Cambio en la secuencia de DNA • Originan variabilidad genética • Afecta: • Células somáticas • Células Germinales

4. Mutaciones Genicas

7. Deleciones e inserciones • Ganancia o perdida de uno a mas pares de bases • Ganancia o perdida de un AA en una proteína • Nocivas • Mutación de cambio del marco de lectura • Deleciones o inserciones no múltiplo de 3 • Modificación de codones sucesivos

8. Duplicaciones • Enfermadad de • Charcot-Marie-Tooth • Enf. SNP  atrofia progresiva distal extremidades • Duplicación 1.5 millones bases • Cromosoma 17 • Gen PMP-22 • Desmielinización • PMP-22 • Deleción • Parálisis por presión • hereditaria • Mutación puntual • Sx.Dejerine-Sottas Sensibilidad de Dosis

9. Mutacion en el Promotor Codondeterminacion Promotor UTR UTR Codon de iniciacion Region Codificadora

10. Mutaciones del Sitio de Ensamblaje • En uniones intron-exon • Altera las senales de ensamblaje para la excision del intron • En: • GT del sitio dominante 5’ • AG del sitio receptor 3’ • “Sitios de ensamblaje ocultos” Codon de Terminacion Promotor exon UTR UTR exon Codon de iniciacion Region Codificadora

11. Inserción de transposones • Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas • Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas • Elementos móviles • Produce cambio del marco de lectura

12. Repeticiones expandidas • Repeticiones de codones consecutivas • Incremento de repeticiones  enfermedades genéticas • GCAGCAGCA… (normal 20-30)

13. Mutación: Consecuencias moleculares

14. Causas de mutación

15. Enfermedad de Huntington (HD) • Desorden de poliglutamina • Expansión inestable • CAG (Ac. Glutámico) • Repeticiones >40 (nl 26) • Gen Huntingtina • A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana • Neuropatología: • Degeneración corteza cerebral

16. Enfermedad de Huntington (HD) • Herencia dominante • Dominancia intermedia • Edad variable de aparición • Anticipación • Transmisión paterna • Penetrancia dependiente edad (según repeticiones) • Premutaciones • 29-35 CAG

17. Enfermedad de Huntington

18. Enfermedad de Huntington (HD) • Fenotipo • Anormalidades motoras • Corea • Distonía • Cambios de personalidad • Perdida gradual del conocimiento • Muerte

19. Expansión inestable CTG (3’ UTR) Repeticiones >50 (nl 5-30) Gen DMPK Gralm. transmisión materna Penetrancia incompleta Anticipación Permutación 38-54 CTG Herencia autosómica dominante Distrofia Miotónica (DM)

20. Distrofia Miotónica (DM) • Fenotipo: • Atrofia musc. Faciales • “Cara en cuchillo” • Miotonia • Distrofia muscular • Hipogonadismo • Diabetes • Cataratas • Cambios EEG

21. Ataxia de Friedreich • Expansión inestable • AAG (intrón) • Repeticiones >100 (nl 7-34) • Gen FRDA • Frataxina • Proteína mitocondrial • Metabolismo del hierro • Herencia autosómica recesiva • Gralm. transmisión materna

22. Ataxia de Friedreich • Fenotipo • Inicio infancia • Incoordinación mov. extremidades • Dificultad habla • Hipo o arreflexia • Alteración vibración y posición • Cardiomiopatía • Escoliosis • Deformidad pie

23. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Duplicación del gen PMP22 • Proteína integral de membrana • Compactación de mielina? • Dominancia negativa • Sobreexpresión • Polineuropatía periférica desmielinizante

24. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Herencia autosómica dominante*** • Heterogeinicidad genética • Dependiente de dosis • Penetrancia completa • ***variable

25. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Fenotipo • Debilidad y atrofia distal • Alteraciones sensoriales • Alteración marcha • Pie gota • Deformidades pie • Pérdida del equilibrio • Hipo o arreflexia

26. Ya casi…..