Simpatocomimético y simpaticolíticos adrenérgicos

1. Simpatocomimético y simpaticolíticos adrenérgicos

2. Historia • 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal • 1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot • 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores   Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot) Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina • 1955, Lands:Subtipos de  y 

3. Estructura

4. Síntesis de catecolaminas • L-tirosina está presente en el EC. • Metabolizada por células catecolaminérgicas por tirosina hidroxilasa citosólica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental. • DOPA decarboxilasa está en todas las células, citosólica. • Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpáticos y se usa como índice de act. Simpática. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre. • PNMT se encuentra sólo en médula adrenal, inducida por cortisol.

5. Recaptación y metabolismo de catecolaminas • La acción de la NE termina con la recaptación. • Las catecolaminas circulantes se degradan más lentamente en tejidos e hígado. • 2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal. • Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 también recapta adrenalina e isoprenalina. • Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

7. Metabolismo de catecolaminas • Dos enzimas principales: • Monoamino-oxidasa (MAO) • Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

8. Metabolismo de catecolaminas

9. Metabolismo de catecolaminas • COMT: • Metilación de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivado • Se encuentra ampliamente distribuida en tejido nerviosos y otros tejidos. • Actúa sobre las catecolaminas y también los productos de la acción de la MAO. • Al actuar sobre DOMA genera el ácido vainilil mandélico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

10. Metabolismo de catecolaminas • En la periferia la mayoría de la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT. • En el SNC el metabolismo depende de la acción de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradación es el MOPEG, un derivado etilenglicol. • MOPEG también se puede medir en la orina.

11. Mecanismos de acción de fármacos adrenérgicos y anti-adrenérgicos. • Acción a nivel de los receptores: unión mas o menos específica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista. • Interacción con los mecanismos de síntesis. • Interacción con los mecanismos de almacenamiento, liberación y recaptación. • Inhibición de los mecanismos de metabolización

12. Fármacos Adrenérgicos • Adrenérgicos endógenos: • Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales nerviosos postganglionares simpáticos. • Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y mesolímbicas del SNC. • Epinefrina: Médula suprarrenal

13. Adrenérgicos exógenos • Clasificados generalmente según la afinidad por los diferentes receptores adrenérgicos sobre los que actúan. • Agonistas 1, 2; 1, 2 y 2.

14. Subtipos de receptores adrenérgicos

15. Receptor a1 adrenérgico, transducción

16. Receptor a2 y b adrenérgico, transducción.

17. Adrenérgicos endógenos • Las acciones de los distintos fármacos simpaticomiméticos varía entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribución de los distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas. • Acciones  en general son: • Vasoconstricción • Efecto presor • Acciones  en general son: • Broncodilatador • Efectos en miocardio • Efectos en miometrio

18. Estructura química agonistas adrenérgicos • La betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenérgicos. • La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromático y los carbonos  y . • Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substituído con grupo OH en las posiciones 3 y 4. • Aumento de tamaño del grupo amino aumenta la acción  adrenérgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol. • La máxima actividad en receptores  y  depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.

19. Principales sustancias endógenas • Noradrenalina • Neurotransmisor periférico • Reacciones fisiológicas • Vasoconstricción de piel mucosas y riñón • Adrenalina • Médula Suprarrenal • Adaptación al Estrés • Vasodilatación del músculo estriado • Dopamina • Neurotransmisor

20. Efectos simpaticomiméticos • Dependen • Del tipo de receptores en el tejido (a o b) • a vascular, b1 cardíaco, b2 bronquial • De la densidad de receptores • Vasos del músculo: a (constricción) y b2 (dilatación) • Del tipo de agonista • Adrenalina, isoproterenol, salbutamol • Ajustes homeostáticos reflejos • Ajustes simpáticos / vagales.

21. Clasificación de los simpaticomiméticos • Acción directa (Sobre el receptor: agonista) • Acción indirecta (Liberación del agonista) • Tiramina, Anfetamina • Acción Mixta

22. Efectos simpaticomiméticos • Constricción (α)/Dilatación (β) • Piel, • Riñón, • Mucosas • glándulas • Relajación / dilatación músculo liso • Intestinal • Bronquial • Músculo estriado • Excitadora cardíaca • Aumento de frecuencia • Aumento de fuerza de contracción

23. Efectos simpaticomiméticos • Metabólicas • Aumento de glucógenolisis (hígado y músculo) (b) • Liberación de ác. grasos del tejido adiposo. (b) • Endocrinas: regulación de • Insulina (inhibe a2 y estimula b2) • Renina • Hormonas Hipofisarias • Sistema Nervioso Central • Estimulación respiratoria • Estado de vigilia y actividad psicomotora • Disminución del apetito • Presinápticas

24. Estructura química agonistas adrenérgicos • Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción 2. • Substitución en carbón  las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej: Efedrina y Anfetamina. • Substitución en carbón  afecta liposolubilidad y acción en SNC.

25. Epinefrina, propiedades farmacológicas • Potente estimulador  y . • adrenérgico. Sus efectos son particularmente importantes en el sistema cardiovascular. • Vasopresor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis, disminución por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la presión sistólica. • Efecto inotropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores  1 en miocardio y células marcapaso • Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la circulación cerebral. Aumenta la presión circulación pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas. • Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo 2 adrenérgico. • Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña disminución en la PA o respuestas bifásicas debido a agonismo  2.

26. Efecto de la administración IV de agonista beta adrenérgicos

27. Efecto de la administración IV de agonistas adrenérgicos

28. Epinefrina, Farmacocinética • Inyección IV o intracardiaca (0.25 a 1.0 mg). No suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en mucosas y conjugada en el hígado. Absorción sub-cutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalación. • Es rápidamente inactivada en el hígado (COMT y MAO).

29. Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones. • Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor, cefaleas, palpitaciones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente susceptibles a las respuestas presoras. • Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilación son raras pero se potencian en presencia de anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina también puede esperarse. • Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones a1 adrenérgicas.

30. Norepinefrina • Le falta la sustitución metil en el grupo amino que tiene la epinefrina. • Se encuentra en los terminales del sistema simpático y además en la médula suprarrenal (20-30%). • Aumenta en la médula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

31. Norepinefrina, propiedades farmacológicas • Potente agonista a, agonista b1 débil y menor acción b2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular. • Aumenta presión sistólica y diastólica. Aumenta la RPT y no modifica significativamente el gasto cardíaco. • Luego de inyección se activan rápidamente los reflejos vagales cronotropos negativos, previniendo su acción cronotropa positiva. • También disminuye el flujo sanguíneo en músculo esquelético, a diferencia de Epinefrina. • Vasoconstrictor mesentérico. • Aumenta el flujo coronario, acción indirecta.

32. Efecto de la administración IV de agonista alfa adrenérgicos

33. Norepinefrina, farmacocinética • No se absorbe vía oral, absorción vía subcutánea es muy lenta. Uso sólo parenteral (2-4 ug / min, acción rápida). • Metabolismo similar a Epinefrina.

34. Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. • Similar a Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en HTA. • Puede producir necrosis localizada por extravasación en el sitio de inyección. • Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de shock.

35. Fenilefrina • Agonista α1 selectivo, sintético. Muy débil agonista  en dosis altas. • Aumenta la RPT, aumenta la PA • Uso en el tratamiento de shock e hipotensión (anestesia). También como descongestionante nasal y midriático.

36. Clonidina • Agonista a2 selectivo, sintético • Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la liberación de NE de los terminales, particularmente en SNC. • Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento de la PA por activación de receptores a2 post-sinápticos en el músculo liso vascular. • Tiene 100% biodisponibilidad. Tasa media de eliminación 6-24 horas, el 50% se elimina por vía renal intacta. También se ha utilizado como parches dérmicos. • El principal efecto adverso es sequedad de boca y sedación. • También se utiliza en el diagnóstico de feocromocitoma.

37. Dopamina, propiedades farmacológicas • A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1, vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico. • A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores 1 adrenérgicos, actuando como inotropo positivo. • Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción D2. • Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproterenol. • Leve efecto presor sobre diastólica. • En general no modifica RPT. • No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

38. Efecto de la administración IV de agonista dopaminérgicos

39. Dopamina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones • La hipovolemia de ser corregida antes de su uso, paciente debe ser monitorizado (PA, PVC, diuresis). • Complicaciones derivadas de dosis excesivas, con acción simpaticomimética: • Nausea, vómitos, taquicardia, angina, cefalea, hipertensión arterial. • Necrosis en sitio de inyección. • Gangrena extremidades.

40. Agonistas  adrenérgicos • Después del tratamiento del asma con epinefrina en la década del 40 se desarrolló el primer agonista β puro : Isoproterenol (isoprenalina). • Posteriormente se han desarrollado agonistas  2 selectivos.

41. Isoproterenol, propiedades farmacológicas • Agonista  no selectivo de alta potencia y muy baja afinidad por receptores . • Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y mesentérico. • Disminuye presión diastólica, cae la PAM. • El gasto cardiaco aumenta por la caída de la post-carga y las acciones inotropa y cronotropa positiva. • Relaja el músculo liso, su acción es más pronunciada en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de histamina). • También tiene acción catabólica, menos acentuada que Epinefrina y NE, a que estimula la liberación de insulina.

42. Isoproterenol, farmacocinética • Se absorbe rápidamente por suministro vía respiratoria (aerosol). • Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT. Es pobre substrato para la MAO y no es recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.

43. Dobutamina, propiedades farmacológicas • Se parece a la Dopamina pero con substitución aromática en el grupo amino. • Inicialmente considerada agonista 1 específico, sin embargo sus acciones dependen de la interacción con receptores  y  adrenérgicos. El isómero – es agonista  1 y el + es antagonista y 10 veces más potente sobre  (mayor afinidad  1 que  2).

44. Dobutamina, propiedades farmacológicas • Acciones cardiovasculares: Es inotropo + y con leve acción cronotropa. • No afecta la RPT.

45. Agonistas b2 selectivos • Desarrollados para el tratamiento del asma y el broncoespasmo. • Poseen un agonismo b1 poco marcado, pero clínicamente observable a altas dosis de fármaco. • Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la vida media y la biodisponibilidad por vía oral. • No son substratos para la COMT debido a sustituciones en las posiciones 3 y 5 del anillo. Mayor afinidad b2 por sustituyentes grandes en el grupo amino. • Metaproterenol • Terbutalina • Albuterol (Salbutamol)

46. Agonistas b2 selectivos, usos terapéuticos • Rápida absorción vía oral, también utilizados por vía subcutánea. • Su uso más popular es en aerosol para el tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo 10% de la dosis suministrada ingresa por la vía pulmonar. • Vidas medias varían entre 4 a 6 horas

47. Agonistas b2 efectos adversos, toxicidad, contraindicaciones • Derivados de acciones en b1. • Temblor muscular • Desarrollo de tolerancia. • Ansiedad, intranquilidad. • Taquicardia, acción en corazón b1. Puede llegar a arritmias e isquemia en pacientes predispuestos. • Efecto catabólico, observable en tratamientos por vía parenteral.

48. Acciones cardiovasculares de agonistas adrenérgicos

49. Agonistas Adrenérgicos Misceláneos • Anfetamina: • Potente acción estimuladora en el SNC, sumado a las acciones  y b periféricas de otros simpaticomiméticos. • A diferencia de la epinefrina, tiene buena biodisponibilidad por vía oral (VO) y su V1/2 de eliminación es de varias horas. • Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede causar bradicardia refleja. • Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad de micción.

50. Anfetamina • En SNC ejerce estimulación cortical y de la sustancia reticular. • Efectos en el estado de ánimo varían según personalidad y estado previo a la dosis: • Alerta • Disminución de sensación de fatiga • Aumento de iniciativa • Autoconfianza • Elación y euforia • Mejora de desempeño físico. • El abuso va acompañado de depresión y cansancio. • Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga. • Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos significativos. • Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero no sobre el centro de saciedad. • En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece rápidamente. • Produce dependencia y tolerancia.