A cura di: Giovanni Passalacqua (coordinatore), Ilaria Baiardini M.Beatrice Bilò, F.Bonifazi,

1. AGGIORNAMENTO ITALIA 2007 A cura di: Giovanni Passalacqua (coordinatore), Ilaria Baiardini M.Beatrice Bilò, F.Bonifazi, Sergio Bonini, Marina Braga, G.Walter Canonica, Antonio Caviglia, Nunzio Crimi, Alessandro Fiocchi, Claudia Gramiccioni, Giovanni Invernizzi, Massimo Landi, Carlo Lombardi, Roberto Marasso, Giorgio Marenco, Manlio Milanese, Gianna Moscato, Angelo Passaleva, Desiderio Passali, Giovanni Rolla, Giovanni A. Rossi, Gianenerico Senna, Marzia Simoni.

2. Le ragioni per creare linee guida per la gestione della rinite allergica La rinite allergica è un problema sanitario globaleche colpiscedal 5 al 50 % della popolazione La sua prevalenza è in aumento. Pur non essendo una malattia grave, la riniteinfluisce sulla vita sociale ed altera le prestazioni scolastiche e lavorative. I costi socio sanitarisono rilevanti. E’ stato dimostrato che la divulgazione e l’applicazione delle linee guida sono in grado di migliorare la gestione dei pazienti.

3. L’iniziativa ARIA è stata sviluppata: come uno stato dell’arte per gli specialisti, i medici dimedicina generale e per tutti gli operatori sanitari, per aggiornare le conoscenze sulla rinite allergica, per sottolineare l’impatto che la rinite ha sull’asma, per fornire una revisione evidence-based sulle procedure diagnostiche, per fornire una revisione evidence-based sui trattamenti, per proporre un approccio a gradini per la gestione della malattia, per precisare l’impatto della malattia nei paesi in via di sviluppo e per adattare opportunamente le linee guida

4. ARIA: Gli aggiornamenti PUBBLICAZIONE Allergy, 2006; 61: 1086 Allergy 2005; 60: 524 JACI 2006; 117: 1054 Allergy 2006; 61 Allergy 2006; 61: 681 JACI 2007; IN PRESS • ARGOMENTO • - Farmacoterapia • Controllo ambientale • Medicine alternative • Ruolo delle IgE • ARIA in athletes • Immunoterapia RESPONSABILE J.Bousquet Custovic/van Wijck G. Passalacqua J. Bousquet S. Bonini Passalacqua/Durham

5. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

6. RINITE ALLERGICA: Patologia della mucosa nasale indotta da una infiammazione IgE mediata conseguente all’esposizione allergenica. E’ caratterizzata clinicamente da: rinorrea, starnuti, prurito e ostruzione, reversibili spontaneamente o in seguito a terapia • DIAGNOSI DIFFERENZIALE • Condizioni che possono dare • sintomi di rinite • Poliposi • Alterazioni meccaniche • (deviazione setto, ipertrofia turbinati, • atresia coanale, corpi estranei) • Tumori • (Benigni/maligni) • Granulomatosi • (Wegener, sarcoidosi, infezione) • Discinesie ciliari • Rinoliquorrea • CLASSIFICAZIONE • DELLA RINITE • Allergica • (intermittente/persistente) • Infettiva • (batterica/virale/altri) • Occupazionale • (allergica e non allergica) • Da farmaci • Ormonale • Idiopatica • Altre • (NARES, atrofica, da cibi, da irritanti)

7. B Th1 IL-4 CD4 Y Y Y Th2 Y IgE IL-13 ALLERGENE ALLERGENE Y Y Y MAST IL-5 APC ECP EDX MBP Eos Istamina, PG, PAF LTs FASE IMMEDIATA iNOS TNFa NK FASE TARDIVA INFIAMMAZIONE MOLECOLE DI ADESIONE RECLUTAMENTO CELLULARE Neu

8. Rinite allergica con Infiltrazione eosinofila Mucosa nasale normale

9. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

10. Prevalenza della rinite tra i 13 e i 14 anni Studio ISAAC Strachan et al, Pediatr Allergy Immunology 1997 20% 10-20% <10%

11. Sintomi di rinite negli ultimi 12 mesi 1994-95* 2001-02* Variazione %* Bambini di 6-7 anni 13.8% 18.9% +5.2 (4.0-6.4) Adolescenti di 13-14 anni 31.6% 35.1% +4.1 (1.9-6.3) Variazione della prevalenza della rinitestagionale in Italia Pollinosi nella vita 1994-95* 2001-02* Variazione %* Bambini di 6-7 anni 6.3% 9.0% +2.7 (1.9-3.6) Adolescenti di 13-14 anni 14.4% 17.2% +2.8 (1.5-4.1) Galassi C. Changes in prevalence of asthma and allergies among children and adolescents in Italy: 1994-2002. Pediatrics 2006; 117:34-42

12. Quanti bambini hanno rinite stagionale in Italia popolazione totale: 57.888.000; popolazione 0-14: 8.220.000 6-7 anni 13-14 anni Sintomi di rinite negli ultimi 12 mesi 1.549.800 1.553.580 Sintomi di rinocongiuntivite negli ultimi 12 mesi 558.960 1.430.280 Pollinosi nella vita 739.800 1.413.840 Galassi C. .Changes in prevalence of asthma and allergies among children and adolescents in Italy: 1994-2002. Pediatrics 2006; 117:34-42 Migliore et al, EpidemiolPrev 2005; 29 (suppl 2) Eurostat, First demographic estimates 2006. ww.europa.eu.int/comm/eurostat/

13. Prevalenza di rinite allergica e prescrizione di antistaminici nel database HealthSearch dei MMG: 479.217 pazienti. Probabile sottodiagnosi 5.878 NO ANTI-H1 27% dei pz con rinite allergica Prescrizione di Anti-H1 orale 88.875 18.5% 15.873 con prescrizione di anti-H1 73% dei pazienti con rinite allergica Diagnosi di Rinite Allergica 25.571 4.54% 73.002 senza rinite allergica 82% dei pazienti con prescrizione di antiH1 Mantovani, Bettoncelli; Cricelli, Sessa, Canonica, Passalacqua, Allergy 2007

14. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICAZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

15. ARIA La classificazione della rinite allergica in “stagionale” e “perenne” è stata modificata in: rinite allergica“intermittente”e“persistente”

16. 6000 grass cypress 5000 air 4000 pollens/m 3000 100 2000 1000 0 0 10 20 30 40 weeks 10 Livello soglia dei sintomi theshold level for symptoms 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mesi Nel caso di allergeni pollinici, la sovrapposizione delle stagioni può causare sintomi protratti . Nel caso di allergeni “perenni” (es.Acari) il livello ambientale fluttua e può scendere tanto da non provocare sintomi anche per periodi lunghi

17. . . Il concetto di “infiammazione minima persistente” Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996 Meccanismi della rinite indotta da acari 100 D e r p I ( l o w ) D e r p I ( h i g h ) 10 mite allergen (ｵg/g of dust) Livello soglia dei sintomi 1 0.1 Mesi 0 2 4 6 8 10 12 m i n i m a l p e r s i s t e n t Sintomi i n f l a m m a t i o n Infiammazione

18. Seasonal and perennial allergic rhinitis: is this classification adherent to real life? 72% 70 Ott-febbraio Marzo-sett NS 10 50 NS 0.001 8 30 6 17% 4 11% 10 2 SAR PAR MAR 19.425 reclute SAR: sensibilizz. pollini PAR: sensibilizz. perenni MAR: entrambi MAR PAR SAR Score sintomatologico di rinite nei periodi mar-sett e ott-febb a secondadella sensibilizzazione Ciprandi et al, Allergy 2005

19. Moderata-grave uno o più dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attività quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi Classificazione ARIA Intermittente . < 4 giorni/settimana . o < 4 settimane Persistente . > 4 giorni/settimana . e > 4 settimane Lieve sonno conservato & nessuna limitazione nelle attività quotidiane & normale attività lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati

20. Le definizioni di persistenteeintermittente NON sono sovrapponibili né intercambiabili con quelle di stagionalee perenne Rinite stagionale Rinite perenne intermittente persistente Demoly et al, Allergy 2003

21. Le definizioni di persistenteeintermittente NON sono sovrapponibili né intercambiabili con quelle di stagionalee perenne ARIA SAR/PAR Both 20% Persistent 29% SAR 48% PAR 32% Intermittent 71% N=406 N=406 Durham & Bauchau, Allergy 2005, ERJ 2005

22. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICAZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

23. SINTOMI TIPICI DI RINITE ALLERGICA - rinorrea acquosa - starnuti a salve - ostruzione nasale - prurito nasale - (congiuntivite) SINTOMI NON TIPICI - sintomi unilaterali - ostruzione nasale isolata - rinorrea purulenta - rinorrea posteriore isolata - Dolore , anosmia - epistassi ricorrenti SUGGESTIVI PER CONGIUNTIVITE ALLERGICA - sintomi di rinite concomitante - sintomi oculari bilaterali - lacrimazione - prurito oculare - arrossamento oculare NON TIPICI DI CONGIUNTIVITE ALLERGICA - completa assenza di rinite - sintomi unilaterali - fotofobia - bruciore oculare - secchezza della congiuntiva

24. INDAGINI ESSENZIALI • Anamnesi • Rinoscopia anteriore • Skin prick test (prima scelta) • Dosaggio IgE specifiche • INDAGINI AGGIUNTIVE • Citologia nasale • striscio da scraping o brushing o lavaggio • Endoscopia (flessibile o rigida) • Test di provocazione nasale • Spirometria

25. Principali comorbilità ASMA CONGIUNTIVITE RINOSINUSITE RINITE OTITE

26. I pazienti con rinite persistente devono sempre essere indagati per l’eventuale presenza di asma Anamnesi Esame obiettivo Se positivi o suggestivi Spirometria ostruzione normale TEST DI REVERSIBILITA’ TEST DI PROVOCAZIONE ASPECIFICA

27. RINOSINUSITE (E POLIPOSI): Patologia infiammatoria del naso e seni paranasali. ALMENO DUE DI: Ostruzione nasale Rinorrea ant. o post. Ipo-anosmia Dolore faciale E EVIDENZA ENDOSCOPICA DI: Poliposi Scolo purulento dal meato medio Edema mucosale nel meato medio E/O EVIDENZA TC di poliposi, Interessamento sinusale od ostio-meatale Fokkens et al, Allergy 2005; 60: 583

28. Prurito/rinorrea/starnuti Allergia poco probabile Può trattarsi di rinite allergica SI NO + + Rinorrea posteriore Rinite allergica verosimile Congiuntivite/ Ostruzione + + Considera rinosinusite Dolore/ ostruzione Rinite allergica molto probabile Stagionalità Conferma diagnosi con Endoscopia o TC Conferma diagnosi con Prick test o IgE specifiche

29. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICAZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

30. La rinite allergica: • Aumenta il rischio di sviluppare asma • E’ causa di sensibili costi sociosanitari diretti ed indiretti • Altera significativamente la qualità della vita (QoL) dei soggetti che ne soffrono. • Riduce la performance scolastica e lavorativa • Condiziona l’apprendimento • Peggiora la qualità/quantità del sonno • La valutazione della Qualità della Vita è un importante parametro complementare alla clinica e alle misure funzionali per la valutazionedella gravità e dell’eventuale effetto delle terapie

31. QoL: Questionari per la rinite Questionario Ref N di items Età Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) Juniper JACI, 1999 28 Adulti Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (Mini-RQLQ) Juniper Clin Exp Allergy 2000 14 Adulti Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (PRQLQ) Juniper JACI, 1998 23 Bambini (6-12) Adolescent Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire Juniper JACI, 1994 25 Adolescenti (12-17) Multiattribute rhinitis utility index Revicki Qual Life Res, 1998 10 Adulti Nocturnal Rhinoconjunctivitis QoL questionnaire (NRQLQ) Juniper JACI, 2003 16 Adulti Rhinasthma Baiardini Allergy, 2003 30 Adulti

32. QoL nella rinite: Juniper RQLQ global score Lieve interm. 3,5 Grave interm. 3 2,5 Lieve persist. 2 Grave persist. 1,5 1 0,5 0 La gravità più che la durata dei sintomi influisce sulla qualità di vita. Bousquet, JACI 2006

33. 100 Lieve interm. 90 Grave interm. 80 Lieve persist. 70 Grave persist 60 50 40 30 20 10 0 Sonno Attività quotidiane Lavoro La gravità più che la durata dei sintomiinfluisce sulla qualità di vita. Bousquet, JACI 2006

34. Disturbi del sonno: studio DREAMS 45 • 591 pazienti con rinite allergica • 83% trattati • 502 controlli • Insonnia secondo Leger et al (2000) 40 35 30 25 % subjects 20 15 Controlli 10 Lieve interm. 5 Grave interm. 0 Lieve persist. Insonnia Insonnia Sleep apnea Grave persist. grave syndrome Leger et al, JACI 2003

35. DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA CLASSIFICAZIONE CLINICA E DIAGNOSTICA IMPATTO SULLA QoL TRATTAMENTO IMPATTO SULL’ASMA

36. Allontanamento dell’allergene indicato quando possibile • Immunoterapia • efficacia • prescrizione specialistica • può modificare la • storia naturale • Farmacoterapia • sicurezza • efficacia • facilità di somministrazione costi Educazionedel paziente Sempre indicata

37. Categorie di prova sperimentale Shekelle et al, BMJ 1999 Ia. Risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e controllati Ib. Risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato II. Risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato III. Risultati da studi descrittivi, studi di confronto e studi caso-controllo IV. Pareri ed opinioni di gruppi di esperti, o esperienze cliniche o case reports

38. Grado di forza della prova sperimentale Shekelle et al, BMJ 1999 Basata su dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati di categoria II Basata direttamente su dati di categoria IV

39. Le misure intese a ridurre la concentrazione ambientale di allergene indoor (acari e animali domestici) andrebbero sempre applicate, nonostante le evidenze sperimentali attualmente disponibili rimangano controverse (C). Infatti, sebbene molte delle misure igieniche siano in grado di ridurre la concentrazione ambientale di allergeni, poche di esse da sole hanno un effetto clinico sui sintomi. Al momento, la misura più efficace dal punto di vista clinico è l’utilizzo di fodere impermeabili (A). I filtri HEPA possono ridurre i sintomi da esposizione ad allergeni animali indoor (B) L’utilizzo di materassi in lattice non costituisce un vantaggio rispetto ai materiali tradizionali. Prevenzione ambientale Custovic & Gerth van Wijck, Allergy 2005

40. Livelli di evidenza dell’efficacia di alcune misure di prevenzione Misura Effetto sui livelli Di allergene Effetto clinico ACARI Coprimaterassi/cuscini Ia Ib Lavaggio lenzuola a caldo (55-60oC) IIb IV Rimozione tappeti Ib IV Acaricidi III IV Pulizia con aspirapolvere a filtri HEPA IIb IV EPITELI ANIMALI Allontanamento animale da casa IIb IV Allontanamento dalla stanza da letto IIb IV Filtri aria HEPA Ib Ib Lavaggio dell’animale IIb IV Rimozione tappeti IV IV Pulizia con aspirapolvere a filtri HEPA IV IV Custovic, Allergy 2005

41. Trattamenti farmacologici Gli antistaminici di II generazione sono efficaci su rinorrea, starnuti e prurito. Tuttavia, è stato osservato che alcuni di loro migliorano anche l’ostruzione. Nayak, Allergy 2001; Wilson, Allergy 2002 Simons, JACI 2003; Potter, Allergy 2003 Hore, Clin Exp Allergy 2005 I corticosteroidi nasali sono efficaci sull’ostruzione. Il massimo effetto richiede 24-48 ore, ma possono agire sui sintomi già a partire dalle 12 ore circa. Jen, Ann Allergy Asthma Immunol 2000 Denkewicz, JACI 2003

42. Meta analisi dell’efficacia degli antistaminici orali sull’ostruzione nasale della rinite perenne valutata dal paziente e dal medico. Hore, CEA 2005

43. Meta-analisi degli Antileucotrienici nella rinite Wilson, AJM 2003

44. Antileucotrienici • Nella rinite gli antileucotrienici non sono superiori agli antistaminici in termini di efficacia e sono inferiori agli steroidi topici (A). • Possono essere utilizzati nel trattamento della rinite quando coesistono i sintomi di asma bronchiale (A). • Possono incrementare il beneficio ottenuto con la terapia tradizionale (B). • Il profilo di sicurezza sembra essere ottimale. Il rapporto costo/beneficio deve essere considerato caso per caso.

45. Anticorpo anti-IgE • L’AB anti-IgE (Omalizumab) è clinicamente efficace nella rinite e nell’asma allergica (anche concomitanti). • INDICAZIONE AIFA: Fascia H, sopra 12 anni per asma allergica grave, da allergeni perenni, che non è controllata nonostante la massima terapia farmacologica. • E’ stato proposto (studi sperimentali) il possibile utilizzo dell’anti-IgE in associazione all’immunoterapia, nell’allergia alimentare e nell’allergia a latice. Bousquet, Chest 2004; Vignola, Allergy 2005 Holgate, CEA 2005; Casale, JACI 2006; Leung, NEJM 2004

46. Medicine complementari/alternative: • Dal punto di vista scientifico non vi è alcuna prova definitiva o convincente di efficacia per questi trattamenti in rinite e asma. • Non vi sono prove di efficacia dell’agopuntura. • Alcuni risultati positivi nella rinite sono stati riportati con l’omeopatia, • ma esiste numero equivalente di studi negativi e pertanto nessuna • raccomandazione può essere fatta. • Alcuni studi riportano l’efficacia di certi rimedi fitoterapici, ma • i dati sono pochi ed esistono problemi di sicurezza, interazioni • farmacologiche e standardizzazione • Le tecniche di rilassamento e gli esercizi respiratori possono • essere di beneficio nell’asma, ma non raccomandabili come trattamento standard. ARIA Update on Complementary Medicine. Passalacqua G et al. JACI 2006

47. Forza delle raccomandazioni per alcune medicine alternative ASMA RINITE AGOPUNTURA OMEOPATIA CHIROPRATICA YOGA TYLOPHORA BUTTERBUR SAIBOKU-TO MA-HUANG BOSWELLIA FOTOTERAPIA B C C C B C B B B - C B - - - B - - B B Passalacqua et al, JACI 2006; 117: 1054

48. Livelli di evidenza dell’efficacia di trattamenti farmacologici Antistaminici orali di II generazione Ia Corticosteroidi topici Ia Antileucotrienici Ia* SCIT Ia SLIT Ia Anti-IgE Ia** Medicine complementari/alternative IV Antistaminici topici Ia Irrigazioni nasali (isotoniche, ipertoniche,gocce, aerosdols…) IV Decongestionanti topici Ib*** Anticolinergici topici Ib * Indicati solo nell’asma associata a rinite ** Indicazione attualmente limitata all’asma allergica grave *** Non indicati al di sotto dei 12 mesi di età

49. Grado di evidenza sperimentale per immunoterapia Sottocutanea (scit) e sublinguale (slit) SCIT SLIT Ia Ia Ib Ib Ib Ib* Ib Ia Ia Ia Ib IIa Ib* IIa Efficacia clinica (rinite) Efficacia clinica (asma) Efficacia clinica bambini (rinite) Efficacia clinica bambini (asma) Prevenzione sensibilizzazioni Prevenzione asma Effetto a lungo termine * Un solo studio randomizzato in aperto. Passalacqua e Durham, JACI 2007, modificata

50. Prevenzione dello sviluppo di asma Dopo 5 anni (sottocutanea) Dopo 3 anni (sublinguale) Senza asma Senza asma 60 37 Con asma Con asma 38 26 18 29 15 8 SCIT CONTROLLI SLIT CONTROLLI Sublinguale Novembre et al, JACI 2004 Sottocutanea Niggemann et al, Allergy 2006