Design de fármacos

1. Design de fármacos

2. Objectivos do design de um fármaco • Aumentar a actividade (aumentar as interacções); • Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade); • Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente; • Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica.

3. Modos de actuação • A variação das propriedades físico-químicas: • polaridade com isto varia a solubilidade o que permite ultrapassar as barreiras tecido-sangue; • pka (acidez ou basicidade do composto); • Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo; • Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os menos tóxico.

4. Diminuição da polaridade • Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em éteres, esteres ou amidas respectivamente. • Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho. • Variando a polaridade dos grupos funcionais

5. Aumento da polaridade • No caso dos anti fúngicos o aumento da polaridade dos grupos funcionais, permitiu a administração oral do fármaco (o farmaco tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e ser absorvido

6. Variação do pKa Uma forma de variar o pka é “aprisionar” o azoto dentro de um anel. A Benzamidina é anti-trombótico

7. Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo • Modos de actuação • Protecção estérea • Efeitos electrónicos: bioisosteres • Modificações estereo electrónicas • Bloqueadores metabólicos • Remoção de grupos metabólicos susceptíveis • Deslocamento dos grupos • Variação do anel

8. Protecção estérea • Permitem aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo • Protecção esterea:os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os esteres e amidas. A estratégia que se usa é adição de um grupo alquílico volumoso próximo desse grupo funcional • Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como protecção esterea ao grupo amida. Protecção esterea

9. Efeitos electrónicos: bioisosteres • Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo químico dentro do fármaco, os quais são biológicamente equivalentes mas não necessáriamente quimicamente equivalentes. A substituição de um grupo por outro serve para promover a optimização das propriedades biológicas do fármaco. • Ex1: substituição do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma valência e tamanho que o grupo metilo e tem propriedades electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer electrões para o grupo carboxílico, evitando a hidrólise. • Ex2: Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituido por azoto). As amidas sãomais resistentes à hidrólise, dado que fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos electrofílico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da dopamina.

10. Modificações estereo electrónicas • Exemplo da procaína e lidocaína: procaína é uma anestésico local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima

11. Bloqueadores metabólicos • Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na posição 6 para formar o grupo –OH. Formando-se em seguida o conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do grupo -CH3 evita o metabolismo e prolonga a vida do fármaco.

12. Remoção de grupos metabólicos susceptíveis • As reacções metabólicas mais comuns, entre outras são: • Exemplo da substituição de um grupo susceptível de ser alterado é a tolbutamida (anti-diabético), em que o grupo metilo foi substituído por um cloro

13. Deslocamento de grupos (I) • Ex: é o Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo não é metabolizado • Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilação de um grupo fenólico. Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um deles impede a sua metabolização do fármaco, mas torna-o inactivo.

14. Deslocamento de grupos (II) • O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a ligação ao receptor envolve uma região e não um ponto.

15. Variação do anel • Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)

16. Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (I) • A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser útil. • Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a ácido carboxílico. O exemplo é o composto L787257 (testado contra a artrite). • Caso 2: Os fármacos podem-se “autodestruir” quando as condições se modificarem. Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as existentes no sangue degrada-se.

17. Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (II) • Caso 3: Cromakalim é um anti-asmático que tem efeitos secundários a a nível do coração, pelo que quando entra na circulação sistémica que ser rapidamente eliminado. Os compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Têm um grupo ester que pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.

18. Redução da toxicidade • Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos tóxicos: nitroaromáticos, aminas aromáticas, bromoarenos, hidroxilaminas, grupos polihalogenados. • Ex1: • Ex2: Mudança de posição do substituinte

19. Design de fármacos alvo • São fármacos que atingem o sítio exacto do corpo onde são precisas. • Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o fármaco a um “bloco estrutural” molecular que vai ser necessário à célula cancerosa que se divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e da ligação fármaco-base do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda

20. Fim