CATEDRA DE MEDICINA INTERNA “F”

1. CATEDRA DE MEDICINA INTERNA “F” CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009

2. Leucemia Linfática Crónica( L L C ) Jorge G. Borzi

3. LLCDefinición • Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico, que cursa con linfocitosis periférica y medular • Es una neoplasia hematológica caracterizada por proliferación y acumulación de linfocitos pequeños aparentemente maduros • Es una enfermedad relativamente común caracterizada por una proliferación y acumulación sostenida de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de una cadena liviana J. Borzi

4. Médula ósea Timo PLC Leu/ linfoma linfoblástico de precursores de células B DN Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de células T LBB L. linfocítico de células pequeñasL. linfática crónica DP CBV CD4 CD8 Mieloma múltiple CP Linfoma de células del Manto L. folicular L. de Burkitt L. B difuso de células grandes L. de Hodgkin Linfoma de células T periféricas L. B difuso de células grandes L. de la zona marginal L. linfocítico de células pequeñasLeucemia linfática crónica Origen de las neoplasias linfoides

5. Clasificación WHO 2008Neoplasias Hematológicas • SLP con expresión en sangre periférica • LLC-Linfoma linfocítico a pequeñas células • Leucemia Prolinfocítica • Leucemia Prolinfocítica “B” y “T” • Linfoma Linfoplasmocítico • Linfoma del Manto • Linfoma centrofolicular • Linfoma esplénico con linfocitos vellosos • Proliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK” • Micosis Fungoide / Enfermedad de Sezary • Leucemia Linfoma “T” del adulto J. Borzi

6. LLCEpidemiología y Etiología • Incidencia: 3 casos por 100 mil habitantes • Relación hombre/ mujer: 2 a 1 • 10 mil casos nuevos por año • Es la leucemia más común. 30% de L del adulto • 90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos de 40 años y 2/3 son mayores de 60 años • Causa desconocida • No relación con virus ni factores ambientales • Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y poco frecuente en personas de ascendencia del este asiático • 98 % linaje B J. Borzi

7. LLCCaracterísticas clínicas • Generalmente mayores de 50 años • 25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio • 20 % tienen los 3 síntomas B • 60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos • Astenia • Síntomas de anemia • Infecciones bacterianas o virales • Púrpura J. Borzi

8. LaboratorioMarcadores monoclonalesBiología molecular • Linfocitosis > 5.0 x 109/L. Linfocitos pequeños monomórficos con cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma débilmente basofílico; sombras o manchas. Anemia • Trombocitopenia • Prueba de Coombs directa en el 20% positiva • Electroforesis de proteínas: hipogammaglobulinemia. 5% banda monoclonal • Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD 5, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD38 • Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p-. J. Borzi

9. J. Borzi

10. J. Borzi

11. Anatomía Patológica Médula ósea • Intersticial: 33% • Nodular: 10% • Mixta: 25% • Reemplazo difuso de la MO: 25% Ganglios linfáticos • Infiltración difusa de linfocitos pequeños J. Borzi

12. Diagnóstico diferencial • Linfocitosis reactiva • Otros Síndromes linfoproliferativos con expresión en sangre periférica J. Borzi

13. Diferencias inmunofenotípicasen neoplasias de células B

14. LLC. Diagnóstico INMUNOFENOTIPO • Sistema de puntuación (Matutes E y col) • Puntaje >4: LLC • Puntaje <3: no LLC J. Borzi

15. Estadificación de Binet J. Borzi

16. Estadificación de Rai J. Borzi

17. Historia natural de la enfermedad • Variable • Progresiva • Sobrevida impredecible: depende del riesgo desde 2 años hasta más de 15 • Fase inicial asintomática: estilo de vida habitual • Fase terminal: pobre calidad de vida. Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por infección o hemorragia J. Borzi

18. LLC. Factores pronósticos • Estadío clínico • PS • Histología de la médula • Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): < o > 1 año • Características fenotípicas: alta expresión de CD38 • Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12 • b 2 microglobulina • Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar otro tipo de cáncer • Estado mutacional J. Borzi

19. Indicaciones de tratamiento • Edad • Actividad de la enfermedad • Enfermedades concomitantes • Factores pronósticos PS Estadio clínico BMO CD23 soluble b 2 microglobulina Cariotipo Estado mutacional J. Borzi

20. Recomendaciones para el inicio del tratamiento • Síntomas generales • Fallo medular • Adenomegalias en progresión • Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci) • Citopenias inmunes refractarias • Acortamiento del TDL (<12 meses) J. Borzi

21. Consejo terapéutico • Menores de 45 años con donante histocompatible • TACPH • Estadios Rai 0 o A Binet • No tratar • Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o E 3- 4 de Rai o C de Binet • Tratamiento J. Borzi

22. Opciones terapéuticas • TACPH • Quimioterapia con agente único • Quimioterapia combinada J. Borzi

23. Tratamiento Agente único • Alquilantes: Clorambucil • Glucocorticoides: Prednisona • Análogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/m2/d x 5 días cada 28 días x 6 ciclos Quimioterapia de combinación • Clorambucil-Prednisona • Fludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 c • F-CFM-R (Rituximab) Resistentes • Alemtuzumab J. Borzi

24. Criterios de respuesta • Respuesta completa: durante 2 meses R clínica y hematológica. MO linfocitos > 30% • Respuesta parcial: durante 2 meses disminución >50% de linfocitos en SP. Disminución >50% de adenopatías y/o de organomegalias. 1 o más de: PMN>1.5x109/l, Plaq>150x109/l; Hb>11 gr/dl • Enfermedad progresiva: 1 de: incremento >50% en la suma del diámetro de x lo – 2 ganglios en más de 2 semanas o nuevas adenomegalias; incr >50% en hepato o esplenomegalia; incr >50% de linfocitos en SP; transformación a formas más agresiva • Enfermedad estable: no alcanza RC ni RP ni PE J. Borzi

25. Complicaciones • Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T disminuidos • AHAI • Trombocitopenia autoinmune • Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, pulmón, sarcomas • Transformación de Richter (LDCG) • Transformación a LPL • LLA J. Borzi

26. Conclusiones • La LLC es una enfermedad linfoproliferativa relativamente frecuente que predomina en mayores de 50 años • 2 formas clínicas y biológicas: indolente o más agresiva • Se sospecha con la clínica y frotis de SP • Es imprescindible el inmunofenotipo para su diagnóstico • Importancia de los factores pronósticos para la conducta terapéutica: desde la abstención al tratamiento hasta TACPH J. Borzi