Sepsis Grave Sesión de Formación para Periodistas

1. Sepsis Grave Sesión de Formación para Periodistas

2. Contenido Sepsis • Una breve historia • Definiciones • Prevalencia & incidencia • Mortalidad y disfunción orgánica • Intervenciones en Sepsis • Actitudes frente a la sepsis

3. Una Breve Historia “La Sepsis es la cara de la muerte en Medicina - golpea fuerte y siega las vidas rápidamente” “Los pacientes con sepsis experimentan una “dura perturbación de su vida”, poniéndose en marcha una “cascada hacia la muerte” Gordon Bernard MD, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

4. La Batalla contra la Sepsis Antisépticos: Se sabe que los fenicios hacían jabón el año 600 a.C. pero no fue hasta 1752 que John Pringle publicó un trabajo sobre un “anti-séptico” Desde su experiencia sobre “enfermedades pútridas” como médico del ejército razonó que si había “sepsis” tenía que haber también un “anti-sepsis” Aquellos que siguieron el innovador trabajo de Lister en el siglo XIX sobre técnicas antisépticas tomaron su abordaje un paso después - matar la bacterias.

5. En la Era de los Antibióticos Los chinos utilizaron cremas de granos de soja mohosos en infecciones subcutáneas en el año 500 a.C. Alexander Fleming, en los años 40 afirmó que las bacteria no crecían donde un moho había contaminado el medio de cultivo. Eli Lilly and Company fue una de las primeras compañías en desarrollar un método para producir penicilina masivamente, el primer antibiótico mundial.

6. En el Umbral Durante muchos años, la sepsis ha sido conocida con nombres diferentes: fiebre héctica, putrefacción, fiebre puerperal y envenenamiento de la sangre Ahora se sabe que la sepsis es un síndrome progresivo - empezando con una infección y conduciendo a inflamación, fallo orgánico y muerte La sepsis mata a 1.400 personas diariamente en todo el mundo. Más de 20 compuestos de investigación han entrado en ensayos clínicos para el tratamiento de la sepsis pero ninguno ha haya llegado a ser aprobado como tratamiento

7. Contenido Sepsis • Una breve historia • Definiciones • Prevalencia & incidencia • Mortalidad y disfunción orgánica • Intervenciones en Sepsis • Actitudes frente a la sepsis

8. La Sepsis es un síndrome caracterizado por una respuesta sistémica arrolladora del cuerpo a la infección Los síntomas incluyen alerta mental reducida, confusión, agitación, escalofríos, fiebre, nausea, vómitos y diarrea en presencia de infección La Sepsis grave es sepsis acompañada de disfunción orgánica única o múltiple que, con frecuencia, conduce al fallo orgánico y a la muerte. ¿Qué son la Sepsis y la Sepsis Grave?

9. Cascada hacia la Muerte - Resumen Daño o infección Inflamación Daño en el endotelio del vaso sanguíneo Expresión del Factor Tisular Generación de trombina Coagulación sanguínea Consumo rápido de proteína C Déficit de APC Coagulación anómala Formación de coágulos microvasculares Falta de aporte de oxígeno a los tejidos Daño del tejido Disfunción orgánica/shock Muerte • La Sepsis comienza cuando algún daño al cuerpo dispara la liberación de inmunomoduladores. Muchos de ellos son sustancias que producen inflamación y activadoras de coagulación. • La inflamación da lugar a la liberación del factor tisular, generación de trombina, estimulando la formación de coágulos sanguíneos. • En la sepsis, esta cadena funciona anormalmente. La fibrinolisis está suprimida. • Coágulos microscópicos bloquean el flujo sanguíneo y provocan daño en los tejidos. • Como el daño se extiende, los órganos comienzan a fallar, llevando al paciente a la sepsis grave. • La disfunción/fallo orgánico puede llevar a la muerte.

10. Cascada hacia la Muerte – Fase 1 Daño o infección Inflamación Liberación de Endotoxina PAI-1 aumentado (Inhibidor del activador del plasminógeno) • La Sepsis comienza cuando algún daño al cuerpo, como puede ser una infección, dispara la liberación de sustancias llamadas inmunomoduladores • La infección puede provocar la ruptura de bacterias gram negativas, dando lugar a productos tóxicos denominados endotoxinas • Estos u otros estímulos tóxicos provocan también la liberación de inmunomoduladores • Muchos de estos moduladores son productores de inflamación (pro-inflamatorios) y sustancias activadoras de coagulación, incluyendo citoquinas. • Estas citoquinas inflaman el revestimiento de los vasos sanguíneos y activan el proceso de coagulación.

11. Cascada hacia la Muerte – Fase 2 • La coagulación sanguínea es una las cascadas más complejas de los procesos en el ser humano • La inflamación inicia la liberación de una sustancia llamada Factor tisular, el cual genera trombina, un estímulo clave en la formación del coágulo. • La trombina provoca la coagulación mediante la formación de fibrina, la proteína estructural del coágulo sanguíneo. • En la sepsis, la cadena funciona anormalmente. Expresión del Factor Tisular Generación de trombina TAFI activado* Sistema de coagulación sanguínea activado *thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) = Inhibidor de fibrinolisis Trombina activable

12. Cascada hacia la Muerte – Fase 3 PAI-1 aumentado TAFI activado Fibrinolisis suprimida Consumo rápido de proteína C Déficit de APC Coagulación anómala Formación de coágulos sanguíneos microvasculares Falta de aporte de oxígeno a los tejidos Daño tisular Disfunción orgánica/ shock Muerte • Normalmente, el cuerpo regula la inflamación y la coagulación a través de una serie de circuitos bioquímicos de autorregulación • La formación del coágulo sanguíneo está bajo control por la ruptura de la fibrina, mediante un proceso denominado fribinolisis. En la sepsis, la fibrinolisis está suprimida • Microscópicos coágulos comienzan a formarse dentro de los órganos vitales, bloqueando el flujo sanguíneo y causando daño tisular. A medida que el daño se extiende, los órganos comienzan a fallar, llevando al paciente a una sepsis grave • La disfunción/fallo orgánico pueden llevar a la muerte

13. El reto de Diagnosticar la Sepsis Los pacientes con sepsis manifiestan muchos y variados síntomas Los pacientes pueden sufrir también una variedad de infecciones y/o enfermedades coexistentes En la sala o en la UCI, donde el tiempo es esencial, son vitales unas pautas de diagnóstico claras, para asegurar la correcta intervención y tratamiento Se han propuesto sistemas de diagnóstico para ayudar a los médicos, e.g. SIRS

14. SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome - Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) define la sepsis utilizando cuatro criterios: Frecuencia cardiaca Frecuencia respiratoria Recuento de leucocitos Temperatura Los pacientes con sepsis pueden no ser reconocidos suficientemente pronto con esta definición tan restringida SIRS – Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica

15. Aparece una respuesta clínica a una agresión no específica, incluyendo 2 de los siguientes: • Frecuencia cardiaca90 latidos/min • Respiración20/min • Recuento de leucocitos 12,000/mm3 ó 4,000/mm3 ó >10% neutrófilos inmaduros • Temperatura38oC ó 36oC SIRS con supuestos o confirmados procesos infecciosos El progreso de la Sepsis - 1 Infección/Trauma Sepsis Sepsis Grave SIRS SIRS = systemic inflamatory response syndrome = Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Bone et al. Chest. 1992;101:1644

16. Shock séptico El progreso de la Sepsis - 2 Infección/Trauma Sepsis Sepsis Grave SIRS Sepsis con 1 señal de fallo orgánico • Cardiovascular (hipotensión refractaria) • Renal • Respiratorio • Hepático • Hematológico • SNC • Acidosis metabólica inexplicada Bone et al. Chest. 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

17. Un desafío clínico complejo Infección/Trauma Sepsis Sepsis Grave SIRS • Tasa de mortalidad alta (35%-45%) • Población de pacientes heterogénea • Progresión de la enfermedad impredecible • Etiología y patogénesis poco claras Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

18. Contenido Lilly • Breve información básica Sepsis • Una breve historia • Definiciones • Prevalencia & incidencia • Mortalidad y disfunción orgánica • Intervenciones en Sepsis • Actitudes frente a la sepsis

19. Un desafío sanitario significativo… • Una gran causa de disfunción orgánica y mortalidad • La principal causa de muerte en las UCIs no-coronarias de EEUU1 • La 13ª principal causa de muerte en general en Estados Unidos2 • El coste sanitario por sepsis grave en Estados Unidos está estimado en $ 17.000 millones anuales3 • Más de 1,5 millones de casos de sepsis grave en los países de la OCDE anualmente4 • Asociada con la pérdida de 135.000 vidas por año en la Unión Europea5 • El coste de tratar a los pacientes con sepsis es de 7.600 millones de euros en Europa6 • 1 Sands et al. JAMA. 1997;278:234. • 2 Estimated cases of ICU-restricted severe sepsis based on 1995 population data • 3 Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999; 27:A33; reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure • 4 OECD (Organization for Economic Cooperation and Development): 2000 Report • 5 Severe sepsis and septic shock: a European estimate of the cost of illness in ICUs: Official manuscript • 6 Severe sepsis and septic shock: a European estimate of the cost of illness in ICUs: June 2001: abstract presented at ESICM meeting 2001

20. …Un desafío en crecimiento… Ahora Futuro • Aumento del número de personas mayores • Tecnología de mantenimiento artificial de la vida • Pacientes inmunocomprometidos • Procedimientos y técnicas invasivos • Infecciones adquiridas en la comunidad • Infecciones nosocomiales • Resistencia a antibióticos > 1,5 millones de casos de sepsis grave* * Estimado con los casos restringidos de UCI en países de la OCDE, basado en los datos de población de 1995 OCDE= Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999;27:A33; Factors driving increased future incidence of sepsis from Opal and Cohen. Crit Care Med. 1999;27:1608.

21. Brun-Buisson, 1995* Abraham, 1997† Natanson, 1998‡ …y un desafío mortal Estudio Entidad clínica Tasa de Mortalidad (n) Sepsis grave Sepsis grave Shock séptico Sepsis grave/ Shock séptico 56%-60% (1052) 36% (78) 42% (62) 38% (4356) Friedman, 1998§ Shock Séptico 49,7% (10.694) *Prospective survey, 28-day mortality; †Randomized placebo-controlled trial, 28-day mortality; ‡Analysis of placebo arms in 21 recent clinical trials; §Analysis of 131 studies. Brun-Buisson et al. JAMA. 1995;274:968; Abraham et al. JAMA. 1997;277:1531; Natanson et al. Crit Care Med. 1998:26:1927; Friedman et al. Crit Care Med. 1998;26:2078.

22. Contenido Lilly • Breve información básica Sepsis • Una breve historia • Definiciones • Prevalencia & incidencia • Mortalidad y disfunción orgánica • Intervenciones en Sepsis • Actitudes frente a la sepsis

23. Anticoagulación/Antitrombosis • Proteína C Activada (APC) • Antitrombina III-heparin sulfato • Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) Previene que la coagulación pueda generalizarse Fibrinolisis • Activador tisular del plasminógeno (t-PA) • Proteína C Activada • Inhibe la formación de PAI-1 y TAFIa Elimina microtrombos formados y mantiene la fluidez sanguínea Anti-inflamación • Citoquinas antiinflamatorias • Proteína C Activada • Inhibe actividades inflamatorias mediadas por trombina • Inhibe la unión de los leucocitos al endotelio Respuesta inflamatoria modulada Fisiopatología de la cascada Esmon. Immunologist. 1998;6(2):84; Vervloet et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33.

24. Primeras señales Señales leves a moderadas Señales graves  Proteína C  F1+2 Dímero-D  TAT  Proteína C  F1+2 – aPTT/PT –/ Fibrinógeno –/ Dímero-D –/ TAT –// plaquetas  Proteína C  F1+2  aPTT/PT  fibrinógeno  Dímero-D  TAT  plaquetas Coagulopatía en la Sepsis Inflamación Microtrombo Fallo orgánico Infección/ Trauma Disfunción microvascular Anormalidades en la Coagulación – = sin cambio. Lorente et al. Chest. 1993;103:1536; Kidokoro et al. Shock. 1996;5:223; Mesters et al. Thromb Haemost. 1996;75:902; Mammen. J Antimicrob Chemother. 1998;41:A17; Mesters et al. In press.

25. Respuesta Inflamatoria Al menos 20 compuestos de investigación se han estudiado para el tratamiento de la sepsis, pero solo uno ha sido aprobado como terapia efectiva y segura. • Entre los fármacos que han fallado en el intento de reducir la mortalidad por sepsis se incluyen: • Bloqueantes de la respuesta inmune endotóxica bacteriana • Fármacos antiinflamatorios • Anti-TNFs

26. Mecanismo Tratamiento Cuidados de soporte • Antibióticos; radiología invasiva; procedimientos quirúrgicos • Soporte a los órganos • Erradicar el agente infeccioso/lugar de la infección • Estabilizar los órganos/limitar el daño tisular Terapias en Investigación que han fallado • Antiendotoxina Mab(HA-1A, E5) • Glucocorticoides;Anti-TNF Mab; receptor TNF soluble; antibradiquinina;antagonista de los receptores de IL-1;antagonista PAF • Ibuprofeno • Bloquear el disparo de la respuesta inmune • Inhibir la respuesta inflamatoria • Bloquear prostaglandinas Cuidados de soporte y Terapias en Investigación Lynn and Cohen. Clin Infect Dis. 1995;20:143; Wenzel et al. Clin Infect Dis. 1996;22:407; Zeni et al. Crit Care Med. 1997;25:1095; Natanson et al. Crit Care Med. 1998;26:1927; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

27. Contenido Lilly • Breve información básica • Una breve historia • Definiciones • Prevalencia & incidencia • Mortalidad y disfunción orgánica • Intervenciones en Sepsis • Actitudes frente a la sepsis Sepsis

28. Actitudes frente a la Sepsis En el año 2000, la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) y la Society of Critical Care Medicine (SCCM) han llevado a cabo una investigación para evaluar la comprensión de la sepsis y los métodos de tratamiento en todo el mundo. 1.050 Médicos intensivistas de UCI o especialidades asociadas de Estados Unidos, Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido han tomado parte en esta investigación Los resultados han identificado un número de problemas que necesitan ser abordados ….. ESICM/SCCM International Sepsis Survey, January 2001

29. Diagnóstico y tratamiento actual • Actualmente los médicos se encuentran enfrentados con una crisis en el diagnóstico y tratamiento de la sepsis. El problema principal es la falta de definiciones comunes entre ellos, lo cual puede llevar a diagnósticos erróneos y retraso en el tratamiento • 72% de los médicos están de acuerdo en que la sepsis es una de las principales causas de mortalidad • 88% está de acuerdo en que la sepsis es una de las situaciones más desafiantes que el médico puede tratar • 88% está de acuerdo en que la patogénesis no está completamente comprendida • 86% está de acuerdo en que los síntomas pueden ser fácilmente mal atribuidos a otras situaciones clínicas

30. Falta de una Definición Común • La falta de un definición común de sepsis ha dado lugar a que quedaran sin contabilizar un número significativo de muertes por sepsis cada año • Casi la mitad de las muertes totales por sepsis (45%) se registraron como muertes de la condición original que causaban la sepsis, e.g. meningitis, cáncer • 67% están preocupados por el hecho de que no exista una definición común de la sepsis • 83% afirma que los diagnósticos erróneos se deben a la falta de una definición común • 81% está de acuerdo en que una definición común para la comunidad mundial sería un paso significativo hacia un tratamiento mejor

31. Una Carga familiar y financiera • Familia • La falta de claridad en la compresión de la sepsis pasa factura a los pacientes, sus familias y los sistemas sanitarios que se esfuerzan por tratarla • 81% de los médicos están de acuerdo en que las familias de pacientes con sepsis encuentran difícil entender la enfermedad • Financiera • 89% están de acuerdo en que la sepsis es una carga financiera significativa para el sistema sanitario de su país

32. Necesidad de mejor diagnóstico/tratamiento • Los médicos buscan una definición común y mejores opciones de diagnóstico y tratamiento para combatir la sepsis • 86% están de acuerdo en que los pacientes necesitan un seguimiento mejor para abordar la sepsis lo más pronto posible • 84% están de acuerdo en que los pacientes son tratados frecuentemente demasiado tarde para revertir el inicio del proceso • 61% están de acuerdo en que las opciones actuales de tratamiento no son adecuadas • 89% están de acuerdo en que los médicos están deseando que haya progresos en el tratamiento de la sepsis

33. La penetración y el crecimiento percibido de la sepsis parece implacable dados los factores médicos y ambientales que alimentan el incremento de la incidencia 18% de los pacientes son diagnosticados o sospechosos de tener sepsis cada año Esto aumenta al 27% entre los pacientes de cuidados intensivos 40% de los médicos dicen que la tasa de incidencia se ha incrementado constante o enormemente en los últimos 5 años Las estimaciones actuales de los casos de sepsis pueden estar un 50% por debajo del número real La Corriente Creciente de la Sepsis