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Pathophysiologie der Sepsis

Pathophysiologie der Sepsis. Sylvia Knapp. Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien. Infektion, Sepsis & SIRS. Pathophysiologie der Sepsis. Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517. Ausgangspunkt- prim ä re Infektion & Sepsis. Wheeler, N Engl J Med 1999.

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Pathophysiologie der Sepsis

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Presentation Transcript

  1. Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien

  2. Infektion, Sepsis & SIRS

  3. Pathophysiologie der Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517

  4. Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis Wheeler, N Engl J Med 1999

  5. Entzündungsmodulation bei Sepsis Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Gestörte bakterielle Clearance Kompensatorische Mechanismen Anti-inflammatorische Zytokine (anti-TNF) Reduktion der systemischen Toxizität Schädlich Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

  6. Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur Beeinflussung der Sepsis Bacteria PRR (e.g. TLRs) Coagulation system Complement Innate immune cells (e.g.C5a) Early inflammatory Mediators (e.g. TNF, IL-1) Late inflammatory Mediators (e.g. HMGB-1) Septic Shock

  7. Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung?

  8. Toll-like Rezeptoren Gram+ Bakterien Gram- Bakterien Viren LTA PGN Lipopeptid LAM Zymosan Flagellin dsRNA LPS CpG Imiquimod TLR3 CD14 TLR4 ??? TLR5 TLR9 CD14 TLR2 TLR6 TLR7 TLR8 TLR10 TLR1 MyD88 IRAK TRAF6 NFkB Proinflammatorische Zytokine

  9. Zellwand Gram-positiver Bakterien Toll-like Rezeptor 2 (TLR2) Lipoteichonsäure Peptidoglykan – Teichonsäure Lipoprotein

  10. TLR2-blocking Antikörper reduziert die Entzündungsantwort gegen Gram+ Bakterien control LPS Pam3CSK4 Bacillus subtilis LPS: Lipopolysaccharide LTA: Lipoteichoic Acid NF-B/p65 nuclear translocation Knapp et al.J. Immunol 2004; 172:3132 Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473

  11. +1h: T2.5 Wild type TLR2-/- 0.5 – 1mg T2.5 -0.5h T2.5 0.25mg T2.5 Anti-TLR2 verbessert Überleben bei Gram+ septischem Schock Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473 Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

  12. S. pneumoniae Pneumonie in TLR2-/-: Kein Einfluss auf Überleben Überleben Lunge: Bakterien 48h 6h Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

  13. Acinetobacter Pneumonie: TLR2 hemmtbakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom TLR2-/- Wt Knapp et al. AJRCCM 2006

  14. Entzündungsmodulation via TLR2 Kein Einfluss auf bakterielle Clearance Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Kompensatorische Mechanismen Anti-TLR2 Reduktion der systemischen Toxizität Kein Einfluss Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

  15. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) und Sepsis Levi. NEJM 1999; 341:586

  16. Konsequenz der DIC Levi M. NEJM 1999; 341:586

  17. APC PAI-1 Inhibition der TNF Produktion APC Profibrinolytisch TAFI Hemmt die Gerinnung Inhibiert ‘rolling’ Angriffspunkte von aktiviertem Protein C VIIIa IXa Tissue factor/VIIa Va Xa Thrombin Fibrin Tissue factor/VIIa

  18. Long-term survival – APACHE II score Treatment effect depends on severity of illness n.s. 52.1% 45.6% 41.3% 33.8% n.s. P=.002 P=.001 Significantly improved hospital survival No difference in long-term survival Significantly improved long-term survival when APACHEII >25 at baseline Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32:2199

  19. Rh APC improves outcome in Severe Community Acquired Pneumonia (CAP) 80% 68.2% % survival 67.1% 61.2% 35,6% mit severe CAP Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33:952

  20. Thrombomodulin (und damit aPC) hat keinen Einfluss auf Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie S. pneumoniae Klebsiella Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombin Thrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR) TM and EPCR Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004;103:1702

  21. Verschiedene Erreger …. Sepsis

  22. Genexpression bei Gram+ bzw. Gram- Infektion Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S427

  23. Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie 4ng/kg LPS i.v.

  24. Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032

  25. Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032

  26. Pseudomonas (nosokomial) S. aureus Anti-inflammatorische Mediatoren Pseudomonas (CF) E. coli www.gluegrant.org Pro-inflammatorische Mediatoren

  27. Zukunft: Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie • 1. “Bedside tests” • Infektion oder SIRS? • Phase: Hyper- or Hypoinflammation? • Erreger? • Grunderkrankung? • 2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?

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