Vincenzo Toschi SIMT & Centro Emostasi e Trombosi AO San Carlo Borromeo – Milano

1. Fisiopatologia delle Coagulopatie Indotte da Farmaci Anticoagulanti e loro Trattamento Vincenzo Toschi SIMT & Centro Emostasi e Trombosi AO San Carlo Borromeo – Milano Sindromi Coronariche Acute: La gestione del Rischio Emorragico e del Sanguinamento in UTIC Firenze,Starhotels Michelangelo 27 Febbraio, 2010

2. Trombocitopenie da farmaci

3. SIMT-AO San Carlo Presentazione Clinica Stop Assumption Spontaneous recovery: <7 d Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 (adapted)

4. SIMT-AO San Carlo Quadro Clinico La Trombocitopenia da farmaci insorge con il quadro del sanguinamento cutaneo-mucoso: • Porpora • Ecchimosi • Epistassi • Gengivorragia • Sanguinamento gastro-intestinale • Ematuria • Conta piastrinica < 20.000/μL Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

5. SIMT-AO San Carlo Quadro Clinico Manifestazione purpuriche in corso di trombocitopenia da farmaci

6. SIMT-AO San Carlo Incidenza • 10 casi per 1.000.000 abitanti/anno • 36-28 casi per 1.000.000 abitanti/sett. (anziani!) • RGD-mimetici Tirofiban & Eptifibatide:0.1-2% • Abciximab:2% dei pazienti trattati per la I^ volta; 10-12% in caso di II^ somministrazione • Ticlopidina:1/2500 (0.004%) pazienti trattati • Clopidogrel (<?) Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

7. SIMT-AO San Carlo Patogenesi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

8. SIMT-AO San Carlo Patogenesi Timing: within few hours after starting infusion or dalayed: 5-8 d (rare) Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009

9. Patogenesi Warkentin TE New Engl J Med 2007

10. SIMT-AO San Carlo Patogenesi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

11. SIMT-AO San Carlo Diagnosi • Insorgenza di trombocitopenia a causa non nota • Timing caratteristico: 5-7 giorni dopo l’assunzione di un nuovo farmaco • Tirofiban, eptifibatide, abciximab: poche ore dopo l’inizio dell’infusione • Diagnostic challenge con una bassa dose del farmaco Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

12. SIMT-AO San Carlo Diagnosi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

13. SIMT-AO San Carlo Terapia • Sospensione del farmaco (o dei farmaci) • Trasfusione di CP nei casi con: emorragia life-threatening e/ocon grave sintomatologia e/o con conta piastrinica < 20.000/μL • Corticosteroidi (?) • IvIg (?) • Plasma-exchange (?) • Evitare successive esposizioni a farmaco Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

14. SIMT-AO San Carlo HIT - Definizione La Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT) è una condizione caratterizzata da riduzione dei valori piastrinici al di sotto delle 100,000/μL o del 50% rispetto ai valori basali del soggetto, che insorge in corso di trattamento con eparina (ENF e EBPM) ad almeno 5-14 giorni dal suo inizio ed è associata a un serie di complicanze di natura tromboembolica a carico del distretto venoso o arterioso. Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

15. SIMT-AO San Carlo HIT - ‘Classificazione’ • Tipo I (heparin-associated thrombocytopenia), forma benigna, insorge < 5 gg dall’inizio della terapia eparinica, non associata a trombosi, modesto calo piastrinico (raramente < 100,000 plt/μL)non immuno-mediata, regredisce rapidamente dopo la sospensione dell’eparina. • Tipo II, insorge >5 – 14 gg dall’inizio della terapia eparinica, si associa trombosi, più marcato calo piastrinico, immunomediata. Rice L, Arch Intern Med 2004;164:1961

16. SIMT-AO San Carlo HIT - Incidenza • Pazienti in trattamento con ENF a dose terapeutica (e.v. o s.c.) per > 4 gg: >1% • Pazienti chirurgici in trattamento con ENF a dose profilattica per chirurgia ortopedica, cardiaca, vascolare e generale per > 4 gg: >1% • Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con ENF a dose profilattica o terapeutica per > 4 gg: 0.1-1% • Pazienti chirurgici in trattamento con EBPM per > 4 gg: 0.1-1% • Pazienti chirurgici sottoposti a flushes con ENF per > 4 gg: 0.1-1% • Pazienti internistici e ostetrici in terapia con EBPM dopo una prima dose di ENF: 0.1-1% • Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con EBPM per > 4 gg: <0.1% (solo 1 studio) • Pazienti internistici e ostetrici sottoposti soloa flushes: <0.1% • Tutti i pazienti trattati con ENF o EBPM per < 4gg: <0.1% Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

17. SIMT-AO San Carlo HIT - Quadro clinico • Incremento del rischio relativo (OR 20-40%) e assoluto (30-75%) di trombosi • La sede della trombosi può essere venosa (DVT/EP) o arteriosa (stroke, ischemia ad un arto, AMI) o entrambi nello stesso pz • Estensione di trombosi in atto • Mortalità = 20-30% • Disabilità permanente (esiti di stroke, amputazione) = 20-30% dei casi Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005

18. SIMT-AO San Carlo HIT - Quadro Clinico Ischemia degli arti da trombosi arteriosa in corso di HIT

19. SIMT-AO San Carlo HIT - Fisiopatologia - Il meccanismo alla base della HIT è una risposta immune verso un neo-epitopo formato dal complesso eparina e PF4. - Il PF4 è normalmente presente a livello degli α-granuli e viene rilasciato in circolo dalle piastrine attivate. - Il legame del PF4 con l’eparina rende il PF4 immunogenico. - Il complesso IgG-PF4-HP si lega alla membrana piastrinica attraverso il recettore per il frammento FC e attiva la piastrina con rilascio di microparticelle. - La piastrina attivata rilascia nuovo PF4 amplificando il fenomeno. Kelton JG, et al., Blood 1994;83:3232

20. SIMT-AO San Carlo HIT - Fisiopatologia Attivazione piastrinica da parte del complesso IgG-PF4-Eparina Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471

21. SIMT-AO San Carlo HIT - Diagnosi di laboratorio I test di laboratorio attualmente impiegati nella diagnosi di HIT sono di due tipi: • Test funzionali, basati sulla misurazione della attivazione piastrinica • Test immunometrici (elevato valore predittivo negativo) Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005

22. SIMT-AO San Carlo HIT - Diagnosi di laboratorio Test funzionali: misurano l’attivazione piastrinica in presenza del siero del paziente e di eparina: • HIPA (heparin-induced platelet aggregation) • SRA (serotonin release assay) Note: L’HIPA è di più facile esecuzione e quindi più comunemente usato. L’SRA è più sensibile, tecnicamente più complesso, non disponibile in tutti i centri ed è considerato il gold standard. Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471

23. SIMT-AO San Carlo HIT - Monitoraggio della conta piastrinica nei pazienti trattati con eparina • In tutti i pazienti con rischio > 0.1% (Grado 1C). • Nei pazienti candidati a UFH o LMWH sottoposti a eparina nei 100 giorni precedenti: conta plt basale e a 24 ore (Grado 2C). • Nei pazienti con rischio intermedio (0.1-1%): monitoraggio a giorni alterni (Grado 2C), (fino al giorno 14 o allo stop). • Nei pazienti con rischio elevato (>1%): monitoraggio almeno a giorni alterni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop). • Nei pazienti a basso rischio (0.1-1%) monitoraggio ogni 2-3 gioni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop). • A rischio molto basso (< 0.1%) non indicato monitoraggio (Grado 2C). • Nei pazienti con reazione acuta 30’ dopo bolo eparinico (respiratoria, neurologica, febbrile) conta plt immediata (Grado 1C). Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

24. SIMT-AO San Carlo HIT - Quadri clinici particolari Incidenza ≤ 3-5% dei casi

25. Trattamento

26. SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

27. SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

28. SIMT-AO San Carlo HIT - Trattamento • Quando trattare? Vanno trattati i pazienti in cui vi è una forte sospetto clinico (o conferma) di HIT, complicata o meno da trombosi. • Cosa usare? Un anticoagulante non eparinico: Lepirudina (Grado 1C+), argatroban (Grado 1C), bivalirudina (Grado 2C), danaparoid (Grado 1B) o fondaparinux.

29. SIMT-AO San Carlo HIT - Trattamento Lepirudina (irudina recombinante) (Grado 1C+): Dose0.2-0.4 mg/kg in bolo, seguito da 0.10 mg/kg/hr aggiustando la dose (aPTT = 1.5-2.5). Iniziare in presenza di chiara diagnosi clinica (con o senza DVT documentata) + test di conferma se possibile. Proseguire il trattamento per almeno 5 giorni o almeno fino a che il quadro clinico sia in miglioramento, con una conta piastrinica vicina ai valori basali Iniziare Warfarin con overlap di almeno 5 giorni Nota:No Warfarin da solo: PEGGIORAMENTO della trombosi: Grado 1C No LMWH: cross-reattività (Grado 1C+) Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471 Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

30. SIMT-AO San Carlo HIT - Trattamento Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

31. SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S